АТЕНОЛОЛ

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Альтернативні назви / синоніми: тенормін.

Діюча речовина: атенолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Атенолол може спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти. Цей ефект ймовірно пов’язаний зі збільшенням судинного опору як у матері, так і в дитини. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру, асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Оскільки тільки одне джерело повідомляє про асоціацію атенололу з ретроперитонеальним фіброматозом у плода, що потребує підтвердження. Новонароджені, які зазнали впливу атенололу, перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози атенололу у вагітних щурів та кролів призводили до резорбції плодів (при дозах, які у 25 разів перевищували рекомендовані гіпотензивні для людини). У 2003 році опубліковано результати детального порівняння впливу атенололу на людину та експериментальних тварин. Клінічне повідомлення про випадок лікування жінки атенололом з народженням дитини з незвично короткою пуповиною спонукало провести дослідження у кролів, які також продемонстрували вкорочення пуповини без істотного зниження ваги плодів. Ймовірним механізмом цього явища є зменшення рухів плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Атенолол легко приникає до плаценти та плода, призводячи до стійкої концентрації на рівні материнської. При лікуванні 11 вагітних дозою 100 мг/кг період напіврозпаду (8,1 година), 24 годинна екскреція з сечею (52 мг) були аналогічними виявленим у невагітних жінок.

У 9 жінок, лікованих атенололом  від серцевих захворювань, середня концентрація препарату в матері та пуповині в пологах становила 13 та 126 нг/мл, відповідно.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 105 новонароджених, які зазнали впливу атенололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 12 (11,4%) великих вроджених вад при очікуваних 4. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальна розщілина, 1/0 редукційна вада кінцівки, 4/0 гіпоспадія. Тільки відносно  останньої вади можна припустити асоціацію, проте слід враховувати вплив інших факторів, включно з материнським захворюванням, прийомом інших препаратів, випадковістю.

У 1997 році повідомили про випадок ретроперитонеального фіброматозу (фіброзний ретроперитоніт) у плода, який зазнав пренатального впливу атенололу з 2 місяця вагітності до пологів у терміні 37 тижнів. 25-річна жінка з ожирінням (134 кг) при 3 вагітності приймала атенолол в дозі 100 мг на день для лікування гіпертонії до народження хлопчика вагою 3790 грам. Жінка також приймала магнезії сульфат та періодично метоклопрамід (стимулятор перистальтики). Інші 2 дітей в родині були здоровими, сімейний анамнез не ускладнений онкологічними захворюваннями. Хіміотерапія  в перші 3 місяці життя була успішною, але у віці 4 років виявлено виражений сколіоз. Автори дійшли висновку, що ця рідкісна пухлина виникла від впливу атенололу, в тому числі і через те, що локалізація утвору відповідала фіброзу, повідомленому у дорослих з впливом атенололу.

Доступно багато повідомлень про лікування гіпертензії у вагітних атенололом, при цьому не повідомляється про асоційовані з препаратом вроджені вади розвитку, але в більшості цих випадків лікування не проводилось в І триместрі.

Дослідження 1981 року з охопленням 13 жінок (11 в ІІ триместрі та 2 в ІІІ) повідомляє про лікування індукованої вагітністю гіпертензії атенололом в дозі 100 мг/день до пологів. У 12 новонароджених вага не перевищувала 50 перцентилю, але автори віднесли це до наслідків важкої  прееклампсії.

Дослідження 1982 року повідомляє результати вагітностей 10 жінок з тривалою гіпертонією, яких лікували атенололом в дозі 100-200 мг/день у терміні 11-32 тижнів. Був 1 випадок мертвонародження (на 41 тижні). Середня вага новонароджених становила 82% від гестаційної, вага плаценти коливалась в межах 235-795 грам.

Ретроспективне дослідження 1983 року вивчало ефекти атенололу (N=87) та метапрололу (N=2, бета-адреноблокатор) як окремо, так і в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами при лікуванні гіпертензії у вагітних (хронічної та прееклампсії). В цій групі зареєстровано 3 мертвонароджених, інші деталі не надаються.

У 1983 році опубліковано результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, яке порівнювало атенолол (N=46) та плацебо (N=39) при лікуванні легкої та помірної гестаційної гіпертензії. В обох групах лікування розпочали приблизно у терміні 34 тижнів вагітності. Середній термін пологів склав 38 тижнів (плацебо) та 39 тижнів (атенолол). Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії, респіраторного дистрес-синдрому, гіпербілірубінемії. Статистично незначиме зменшення ваги новонароджених (2961 проти 3017 грам) та ваги плаценти (549 проти 508 грам) зареєстровано в групі атенололу. Однак, істотно більше новонароджених з впливом атенололу мали брадикардію – 39% (18 з 46) – проти 10% в групі плацебо (4 з 39). Жодне з немовлят не потребувало лікування з цього приводу. Діагностовано 3 випадки внутрішньоутробної загибелі: 2 в групі плацебо, 1 – атенололу.

Дослідження 1992 року оцінювало ефективність атенололу в 3 групах вагітних з хронічною гіпертензією (N=12), гестаційною гіпертензією без протеїнурії (N=52), прееклампсією (N=6). Середні дози препарату в 3-х групах становили 62,5, 70,0 та 100 мг, відповідно. Лікування розпочали в середньому в такому терміні: 24,5, 29,8 та 31 тиждень, відповідно. Середня вага новонароджених становила 2902, 3059 та 2431 грами, відповідно.

Стаття 1988 року аналізувала ефекти бета-блокаторів при вагітності. Виходячи з 3 повідомлень, автори дійшли висновку про безпечність та ефективність атенололу в період вагітності.

Ряд досліджень асоціює атенолол із затримкою розвитку плода. Так, не рандомізоване дослідження 1983 року порівнювало атенолол (N=28, отримано дані до травня 1981-го року) з лабеталолом (N=28, після травня 1981 року; бета-адреноблокатор) для лікування хронічної (N=6) та гестаційної гіпертензії (N=50). Середні добові дози становили 144,6 мг (атенолол) та  614 мг (лабеталол). Щодо передчасних пологів (до 37 тижня): 2 в групі атенололу, 1 – лабеталолу. Крім того, в групі атенололу зареєстровано 2 мертвонароджених на 29 та 30 тижнях.

У 1984 році повідомили про результат вагітності жінки, лікованої атенололом (50 мг/день з підвищенням до 100 мг на 33 тижні) протягом вагітності до 36 тижня. При ультразвуковому дослідженні виявлено затримку розвитку плода. Новонароджена дівчинка з малою вагою (не вказана) і оцінкою за шкалою Апгар 5, 7 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, не мала інших відхилень. Концентрація атенололу в плазмі матері та пуповині склали 510 та 380 нг/мл, відповідно. Крім транзиторного зниження частоти серцевих скорочень у новонародженого до 100 ударів/хвилину на 16-й годині життя не було інших ускладнень.

Повідомлення 1980 року описує результати 60 вагітностей 59 жінок, лікованих бета-блокаторами від гіпертензії. Призначали наступні бета-блокатори: атенолол (N=10, добова доза 100-200 мг), ацебутолол (N=28, добова доза 200-600 мг), піндолол (N=21, добова доза 10-20 мг), пропранолол (N=1; 40 мг). Вага новонароджених була наступною: 9 до 2500 грам, 11 – 2500-2800 грам, 40 – понад 2800 грам. Через 2 роки ці ж вчені порівняли атенолол (N=31), ацебутолол (N=56), піндолол (N=38) в нерандомізованому дослідженні щодо лікування гіпертензії у вагітних. Через рік дослідники збільшили групу атенололу до 37. Середня вага новонароджених в 3-х групах склала 2820, 3160 та 3380 грам, відповідно.

Проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з охопленням жінок з помірною ессенціальною гіпертензією, які отримували або атенолол (50-200 мг/день) або плацебо, починаючи з 15,9 тижня (в середньому). 15 новонароджених основної групи мали значно нижчу вагу, ніж 14 дітей групи плацебо (2620 проти 3630 грам). Крім того, в групі атенололу відзначали менший розмір плаценти (442 проти 635 грам).

У 1992 році описано результати 29 вагітностей з гестаційною гіпертензією в ІІІ триместрі. Жінки отримували атенолол (N=13) або піндолол (N=16). Зниження тиску в обох групах було подібним. В групі атенололу відзначали наступні зміни: зменшення числа серцевих скорочень у плодів; зменшення індексу пульсації (і, таким чином, периферичного судинного опору) нисхідної грудної аорти плода, черевної аорти та пупкової артерії, зменшення венозного кровотоку в пуповині. В групі піндололу спостерігали тільки зміну частоти серцевих скорочень. Вага плаценти в групі атенололу була значно нижчою – 529 проти 653 грам.

Повідомлення 1997 року описує результати відкритого ретроспективного нагляду щодо використання гіпотензивних препаратів при 398 вагітностях жінок, які відвідували спеціалізовану клініку (лікування гіпертонії) в період 1980-1995 років. 76 жінок, які приймали атенолол, порівняли з жінками, яких лікували іншими наступними препаратами: блокаторами кальцієвих каналів (N=22), діуретики (N=26), метилдопою (N=17; анти адренергічний засіб), інші бета-блокатори (N=12), не отримували лікування 235 жінок. Середня вага новонароджених/плаценти в різних групах була наступною: атенололу (2190/390 грам), інших бета-блокаторів (2360/450 грам), блокаторів кальцієвих каналів (2500/385 грам), діуретиків (2530/ 500 грам), метилдопи (2700/500 грам), без лікування (2780/535 грам). Пондеральний індекс (ponderal index; кг/м³ * 10⁴) – непрямий вимір порушення плацентарної функції при деяких видах внутрішньоутробної затримки розвитку плода – також підраховувався для кожної групи: 2,21, 2,44, 2,22, 2,33, 2,67 та 2,39, відповідно. Автори дійшли висновку про асоціацію атенололу із затримкою розвитку плода та зменшенням ваги плаценти і тому його призначення слід уникати при плануванні вагітності та ранніх  стадіях вагітності.

Ретроспективне когортне дослідження 1999 року повідомляє результати 312 вагітностей 223 жінок, яких лікували від гестаційної гіпертензії (N=80), прееклампсії (N=19), хронічної гіпертензії (N=179), накладання прееклампсії на хронічну гіпертонію (N=34). Жінки отримували атенолол в якості монотерапії (N=78), іншу монотерапію (N=53), комбіновану терапію (N=90, атенолол в 57 випадках) або взагалі не отримували лікування (N=91). Результати в групі атенололу були статистично значимими при порівнянні з групою монотерапії іншим препаратом та групою без лікування. Комбінована терапія призначалась при більш важких проявах захворювання і через це в цій групі були очікувано гірші результати вагітностей. Вага новонароджених була наступною: атенолол 2372 грами – інша монотерапія 2756 грам – без лікування 3068 грам – комбінована терапія 2220 грам. Ріст новонароджених: атенолол 47,9 см – інша монотерапія 48,3 см – без лікування 50,4 см – комбінована терапія 46,3 см. Прослідковуються 2 непереконливі тренди: 1) вища частота передчасних пологів (до 37 тижня) атенолол 33% – інша монотерапія 26% – без лікування 15% – комбінована терапія 46%; 2) вища частота малості для гестаційного віку (менше 10 перцентилю) атенолол 49% – інша монотерапія 34% – без лікування 21% – комбінована терапія 52%. Несприятливий вплив атенололу на плід був більш вираженим у випадку початку лікування на ранніх термінах вагітності та залежав від тривалості терапії.

Проспективне рандомізоване дослідження порівнювало 24 жінок з впливом атенололу та 27 – пінодолу. Не виявлено різниці між групами щодо тривалості гестації, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар, частоти кесаревого розтину, рівня глюкози в пупковій артерії. Лікування в обох групах розпочинали приблизно у терміні 33 тижнів вагітності. Вага плаценти в групі атенололу була нижчою за цей показник в групі піндололу – 440 проти 533 грам.

Дослідження 1987 року використало доплерографію для оцінки материнської та плодової циркуляції на фоні терапії атенолололом у 14 жінок (9 першовагітних) з гестаційною гіпертензією у терміні 35 тижнів вагітностей (33-38 тижнів). Дослідження проводилось на 1 та 3 днях лікування. Протягом лікування об’єм кровотоку в нисхідній аорті та вені пуповини плода не змінювалось. На противагу цьому індекс пульсації зростав у нисхідній аорті плода та дугоподібній артерії матері, що припускає зростання периферичного судинного опору як в материнській, так і у плодовій частинах плаценти. Не відзначали зміни ваги плаценти та плода через короткий період лікування (пологи наступали в середньому через 18 днів після початку лікування).

Рандомізоване дослідження 1995 року визначало короткотривалі наслідки внутрішньовенної 15-20-хвилинної інфузії атенололу або піндололу в 24 жінок з гестаційною гіпертензією. Обидва препарати істотно знижували артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень у матерів одразу після інфузії, але вплив атенололу тривав 30 хвилин. Проаналізувавши багато параметрів автори дійшли висновку, що обидва препарати ефективні у зниженні тиску матері, але атенолол підвищував матково-плацентарний судинний імпеданс і чинив прямий вплив на гемодинаміку плода. Виходячи з цього, піндолол визнали кращим препаратом.

Рев’ю 1995 року стверджує, що гестаційна гіпертензія асоціюється зі зростанням васкулярного опору, що може зменшувати матково-плацентарний кровотік на 40-70%. Крім того, лікування атенололом асоціювалось із зростанням опору маткових артерій та зменшенням пікової швидкості в легеневому стовбурі плодуа але піндолол не мав таких ефектів. Було зроблено висновок, що використання судинозвужуючих бета-блокаторів протягом вагітності необхідно переглянути.

Нормотензивні жінки з ризиком прееклампсії (серцевий викид понад 7,4 л/хвилину до 24 тижня вагітності) були залучені до клінічного дослідження для з’ясування можливості зниження ризику призначенням атенололу. Жінок розділили на групи: першовагітні, які приймали наступні препарати: атенолол (N=21) або плацебо (N=19); з діабетом – атенолол (N=7) і плацебо (N=9); контрольна група без лікування (N=18). Істотне зменшення частоти прееклампсії відзначили в групі атенололу, але вага новонароджених була на 440 грам нижчою від показника в контрольній групі. Однак, не спостерігали підвищення частоти малості для гестаційного віку.

Групу вагітних жінок з функціональним стенозом мітрального клапану лікували атенололом (N=11) та пропранололом (N=14). Середня вага 25 новонароджених становила 2,8 кг (2,1-3,5 кг). Атенолол в дозі 25 мг двічі на день призначали з 18 тижня до пологів нормотензивним жінкам, які перенесли інфаркт міокарду. Дитина вагою 2720 грам мала нормальні показники за шкалою Апгар та газовий склад крові.

У жінок з вираженою гіпертензією, яких лікували атенололом, спостерігали внутрішньоутробну загибель плодів, але це спостерігається і при лікуванні іншими бета-блокаторами, а також у жінок, які не отримували лікування. Повідомляється про 3 випадки загибелі плодів (18, 29 та 33 тижні) та 1 випадок неонатальної смерті (6,5 днів) у матерів, яких лікували атенололом в комбінації або з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, або селективними антагоністами ангіотензин ІІ рецепторів.

У 8 жінок, лікованих атенололом та піндололом зниження частоти серцевих скорочень у плодів спостерігали тільки в групі атенололу. До та під час лікування атенололом частота серцевих скорочень становила 136 та 120 ударів/хвилину, відповідно, в той час, як при лікуванні піндололом – 128 та 132 ударів/хвилину, відповідно.

У новонародженого, чия мати приймала атенолол (100 мг/день) від гіпертензії, спостерігали стійку бета-блокаду. У віці 15 годин життя у нормального новонародженого з’явилась брадикардія в спокої і при плачі, та гіпотензія. Концентрація атенололу в сироватці становила 0,24 мкг/мл. Секреція препарату з сечею в перші 7 днів життя коливалась 0,085-0,196 мкг/мл.

Повідомлення 1992 року описує вагітну з діагностованою на 28 тижні вагітності феохромоцитомою. Лікування включало атенолол (100 мг/день) та феноксибензамін  (30 мг/день; альфа-адреноблокатор) для контролю артеріального тиску. Плановий кесаревий розтин проведено на 37 тижні з народженням здорової дівчинки.

Повідомляється про жінку з трансплантованою ниркою, яку лікували циклоспорином (імунодепресант), преднізолоном (глюкокортикоїд), атенололом (50 мг/день) протягом нормотензивної вагітності без протеїнурії. На 30 тижні народився хлопчик вагою 820 грам (нижче 3-го перцентилю) з вираженою затримкою внутрішньоутробного розвитку. Автори віднесли затримку до  впливу циклоспорину, але атенолол та преднізолон також мали певний вплив на цей стан.

Рев’ю, опубліковане у 2002 році досліджувало фармакокінетику, фармакодинаміку та токсичні наслідки впливу атенололу  при вагітності. Автори дійшли наступних висновків: 1) материнська гіпертензія потенціює несприятливі ефекти атенололу на циркуляцію плода та плаценти, що призводить до зменшення ваги новонародженого та плаценти; 2) зменшення ваги плаценти істотно асоціюється із затримкою внутрішньоутробного розвитку плода та нижчою вагою новонародженого, не залежно від гестаційного віку; 3) ефекти атенололу залежать від тривалості впливу; 4) кілька інших препаратів чинять менший вплив на вагу плоду  – лабеталол, піндолол, ацебутол, блокатори кальцієвих каналів.

Тривалість лікування, радше ніж доза атенололу, видається основним фактором, що призводить до виникнення атенолол-індукованої затримки розвитку плода.

Поза періодом вагітності атенолол періодично асоціюється з галактореєю та аменореєю внаслідок підвищення концентрації пролактину.

Застосування препарату під час вигодовування:

Атенолол накопичується в грудному молоці, призводячи до концентрації, яка втричі перевищує таку в плазмі матері. Пік концентрації реєстрували в середньому через 4,4 години після дози, але в деяких жінок  – через 12 годин, безпосередньо перед наступною дозою.

Рекомендується моніторувати немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні на предмет брадикардії та інших ознак бета-блокади, хоча такі явища не часто зустрічаються. Так, ознаки бета-адренергічної блокади спостерігали у доношеного немовляти віком 5 днів, включно з ціанозом, гіпотермією (35,5° ректально), брадикардією (80 ударів/хвилину). Тиск крові склав 80/40 мм рт. ст. Інших порушень не було виявлено. Мама дитини отримувала атенолол в дозі 50 мг кожні 12 годин для лікування післяпологової гіпертензії. Після появи вищенаведених симптомів грудне вигодовування припинили на 3 дні, а через 6 годин симптоми зникли. Концентрацію атенололу визначили в зразках молока, отриманих на 10 день після пологів через 1,5 години після дози 50 мг – 469 нг/мл. Концентрація в сироватці немовляти через 48 та 72 години після грудного вигодовування становила 2010 та 140 нг/мл, відповідно. Період напіввиведення препарату у немовляти склав 6,4 години. Підраховано дозу, отриману немовлям – 8,97 мг – 9% від материнської.

Екскреція атенололу до грудного молока зменшується на ранньому та пізньому періодах лактації (2-4 тижні – 6-8 місяців).

Більш схильні до розвитку несприятливих наслідків є недоношені новонароджені та немовлята з ураженням нирок.

Американська академія педіатрії класифікує атенолол як препарат, що асоціюється з несприятливими ефектами у немовлят.

Робоча група ВООЗ з лактації виражає стурбованість відносно використання препарату та рекомендує призначати альтернативні бета-блокатори, як, наприклад, метопролол.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2016 р.