СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Входить до складу комбінованих препаратів, найчастіше в комбінації з триметопримом (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гантанол. Комбіновані препарати з триметопримом: бактрим, септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про ембіотоксичні та тератогенні наслідки в експериментальних тварин, але ці результати не були відтворені при інших дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфізоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях, отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективні дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки*

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці  і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.