ІНДІНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи: ампренавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір.

Альтернативні назви / синоніми:

Віродін, індивір-400, кріксіван.

Діюча речовина: індінавір.

Рекомендації при вагітності:

 Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При лікуванні вагітних щурів та кролів спостерігали зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при дозах, які були нижчими за застосовувані у людини. Індінавір може спричиняти зростання частоти вроджених вад у щурів. Дані про застосування у людини дуже обмежені, щоб робити висновки щодо таких наслідків, але проникнення через плаценту здається низьким.

У грудні 2004 року інструкція до препарату була змінена: не рекомендовано вживати при вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження у щурів та кролів, результати яких зазначені в інструкції, не продемонстрували зростання частоти вроджених вад, зниження ваги плодів та їх виживання при дозах до  640 та 240 мг/кг/день відповідно. Ці рівні доз порівняльні з рекомендованими для людини. У щурів при дозах від 160 мг/кг/день спостерігали додаткові та шийні ребра. У кролів трансфер препарату до плаценти був низьким і ця тварина не є хорошою моделлю для розрахунку ризику.  У щурів, навпаки, трансфер був високим.

Дослідження у вагітних щурів продемонструвало незначне зростання частоти скелетних аномалій при материнській дозі 500 мг/кг на 6-15 дні вагітності. Ці зміни полягали у порушенні оссифікації, які також були присутні і в контролі. При дозі 1000 мг/кг на 9-11 дні гестації виявляли анофтальмію у 7 щуренят (3%) в 2 з 19 виводків. Ці знахідки не були статистично суттєвими, проте автори вважають їх важливими, оскільки ця аномалія рідко зустрічається в контрольній групі щурів в даній лабораторії.

Препарат проникає через плаценту, він виявлявся у плазмі плодів щурів, кролів, собак та мавп. У мавп рівень препарату в плазмі становив 1-2 % від материнського рівня через годину після прийому в ІІІ триместрі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Концентрація індінавіру була нижча від рівня вимірювання в пуповинній крові при 21 вагітності, що припускає низький трансфер препарату в пізніх термінах.

Повідомляється про 6 ВІЛ-позитивних вагітних, які отримували індінавір та інші антиретровірусні препарати протягом вагітності. Одна вагітність ускладнилась гіпертензією і,  відповідно, пологами у терміні 32 тижнів. Жінка приймала індінавір тільки на першому місяці вагітності.

Досвід одного з перинатальних центрів в лікуванні ВІЛ-інфікованих вагітних підсумовано в статті 1999 року. 55 жінок отримували 3 або більше антивірусних препаратів, з них 39 інгібітори протеази, а 5 – індінавір. Зареєстровані наступні результати: 2 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 27 новонароджених, 5 незакінчених вагітностей. Одній жінці відмінили індинавір через обструкцію сечоводу, а іншій – не уточнений препарат через початок гестаційного діабету. Жодний з новонароджених не був ВІЛ-позитивним, не мав вроджених вад чи ускладнень.

У 2000 році опублікували наступні результати ретроспективного дослідження вагітностей з вживанням інгібіторів протеази: 92 народжених живими від 89 жінок (2 пари близнюків) в 6 медичних центрах. Нежиттєздатна дитина, народжена на 22 тижні померла. При більшості вагітностей використовували монотерапію. Серед інгібіторів протеази, які приймали жінки були наступні: індинавір (N=23), нелфінавір (N=39), ритонавір (N=5), саквінавір (N=34). Лікування розпочато до вагітності у 18 випадках, в І, ІІ та ІІІ триместрах у 12, 44, 14 випадках відповідно, в одному випадку початок лікування невідомий. Разом з інгібіторами протеази призначали  4 препарати групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази*: диданозин, ламівудин, ставудин, зидавудин. Найчастіша комбінація була ламівудин та зидавудин (65% жінок). Спостерігали наступні наслідки лікування у жінок: анемія помірна (N=8), виражена анемія (N=1), тромбоцитопенія (N=1). Гестаційний діабет виявили у  3 жінок (3,3%) – на рівні показника в групі жінок без впливу препаратів – 2,6%. В однієї жінки розвинулась післяпологова кардіоміопатія і вона померла через 2 місяці після народження двійні; причина смерті фактично невідома. Щодо немовлят, то у них не спостерігали несприятливих наслідків крім описаних раніше у дітей ВІЛ-позитивних жінок: анемія (12%), гіпербілірубінемія (6%, крім індинавіру), мала вага (20,6%). Частота передчасних пологів – 19,1 %, близька до очікуваної. Відсоток дітей, інфікованих ВІЛ  складав 0 (95% ДІ 0-3%).

У 2014 році французьке пренатальне когортне дослідження повідомило про зростання загальної частоти вроджених вад серед 350 вагітностей з вживанням індінавіру (співвідношення шансів 1,66, 95% ДІ 1,09-2,53). Виявлено 27 немовлят з вродженими вадами (7,7%). Частота вад голови та шиї була підвищена у народжених живими, перерваних самовільно та медичних абортах.

Деякі когортні дослідження повідомляють про асоціацію між комбінованою антиретровірусною терапією, включаючи інгібітори протеази та зростанням частоти передчасних пологів, але інші подібні дослідження не знаходили такого зв’язку. Хоча одне з досліджень інформує про суттєву асоціацію між частотою дуже низької ваги при народженні та комбінованою антиретровірусною терапією включно з інгібіторами протеази, самі автори припускають, що інші неконтрольовані фактори можуть зменшити достовірність такої асоціації.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо індінавіру, то він приймався в 436 випадках, з них 276 – в І триместрі, 160 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Виявлено 9 вроджених вад розвитку (6 з впливом в І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази**) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання індінавіру при лактації, його молекулярна вага припускає проникнення через плаценту. У щурів препарат проникає в молоко.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Репродуктивні дослідження у щурів, зазначені в інструкції до препарату, не виявили негативного впливу на фертильність у самок та самців при дозі до 640 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.10.2015 р.