ГЕНТАМІЦИН

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Аміноглікозиди.

Альтернативні назви / синоніми:

Гараміцин, гентаміцину сульфат.

Діюча речовина: гентаміцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гентаміцин часто призначається при вагітності для лікування материнської інфекції без асоціації з токсичним впливом на розвиток ембріону/плоду.

Існує теоретична загроза нефротоксичності та ототоксичності (виходячи з досвіду застосування стрептоміцину при вагітності), тому інколи гентаміцин не рекомендують призначати вагітним. Однак, докази необхідності заборони препарату при наявності чітких показів до призначення відсутні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не порушує фертильності і не наносить шкоди плодам у щурів та кролів. Несподіваною знахідкою стала залежна від дози нефротоксичність у плодів щурів. Так, високі підшкірні дози (110 мг/кг/день) в період вагітності істотно і стійко підвищували кров’яний тиск та спричиняли нефротоксичність у потомства щурів з пренатальним впливом. У морських свинок при введенні вагітній тварині дози 4 мг/кг спостерігали транзиторні порушення з боку сечової системи (нирок).

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення гентаміцину зменшується у вагітних. У жінок з прееклампсією можливе зменшення елімінації препарату. Лікування хоріоамніоніту схемою з антибіотиками знижує частоту захворюваності матері і новонародженого, а до більшості таких схем входить гентаміцин.

Гентаміцин швидко проникає через плаценту до циркуляції плода та амніотичної рідини. Після внутрішньом’язової дози 40-80 мг в пологах пік в сироватці пуповини через 1-2 години становив 34-44% від показника в сироватці матері. Після одноразової внутрішньом’язової дози 80 мг перед пологами пік в амніотичній рідині досягався через 8 годин і становив 5,17 мкг/мл. В жодного новонародженого не відзначали токсичних проявів. Жінкам перед медичним абортом у І і ІІ триместрах вводили 1 мг/кг гентаміцину внутрішньом’язово. Гентаміцин не виявлявся в пуповині до 2 годин, рівень в амніотичній рідині також при застосуванні цієї дози не визначався протягом 9 годин після введення. Подвоєння дози до 2 мг/кг вже дозволило виявити певний рівень в амніотичній рідині в одному з двох зразків через 5 годин після введення.

У 1994 році повідомили про результати вивчення фармакокінетики гентаміцину у 23 жінок з пієлонефритом в середньому терміні вагітності 21,8 тижнів.

Аналогічно виявленим у жінок після пологів стандартні скориговані на вагу дози гентаміцину призводять до низького субтерапевтичного рівня в сироватці більшості жінок.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 2000 році, порівняло рівень гентаміцину в сироватці немовлят, матері яких отримували антибіотик внутрішньовенно в пологах (240 мг одноразово проти 80 мг тричі на день). В першій групі 11 жінок отримали одну дозу в середньому за 2,01 годин до пологів, а в другій групі – 9 з 10 жінок дістали одну дозу в середньому за 4,72 години до пологів. Середня концентрація в сироватці новонароджених склала 1,94 та 0,98 мкг/мл, відповідно (р=0,01). Не знайдено кореляції між рівнем в сироватці немовлят та інтервалом між введенням матері та моментом визначенням. Автори дійшли висновку, що схема введення кількох доз краще підходить жінкам в пологах.

У 1997 році повідомили про визначення рівня гентаміцину у жінок перед процедурою переривання в середині вагітності, які отримали або 10 мг інтраамніотичної інфузії (N=16), або одноразово внутрішньовенно 80 мг гентаміцину. Після інтраамніотичної дози визначили низький рівень гентаміцину в плазмі матерів і плодів: 0,28 мкг/мл і 0,4 мкг/мл, відповідно. На противагу цьому, в амніотичній рідині середня концентрація на рівні 46 мкг/мл утримувалась понад 24 години. Після внутрішньовенної дози концентрація в амніотичній рідині була низькою – в середньому 0,35 мкг/мл. Автори дійшли висновку, що інтраамніотичні інфузії гентаміцину були безпечним методом призначення антибіотику без досягнення токсичних рівнів у матері та плода. Також повідомляється про інтраамніотичну інсталяцію гентаміцину 11 жінкам з передчасним розривом мембран. 10 пацієнток отримували по 25 мг кожні 12 годин, а одна – 25 мг кожні 8 годин, всього 1-19 доз на пацієнта. Рівень гентаміцину в сироватці матерів коливався а межах 0,063 – 6,0 мкг/мл (але в одному випадку < 0,6 мкг/мл, що розцінили як помилку). Після такого тривалого впливу високих локальних доз не спостерігали негативних наслідків у плодів.

Доступне одне повідомлення про асоціацію гентаміцину з вродженими вадами. 34-річна жінка, яка в період вагітності протягом 10 днів приймала гентаміцин в дозі 300 мг/день на 7 тижні вагітності. Жінка також отримувала преднізолон – 50 мг/день протягом 5 днів з приводу «алергічної реакції» на антибіотик.  На 37 тижні вагітності народився ймовірно здоровий хлопчик вагою 2950 грам. Після народження його зріст становив <5 перцентиля, у віці 4,5 років показник розцінили як низький зріст. На цей час виявлено порушення функції нирок, при ультразвуковому обстеженні діагностовано зменшені нирки (<5 перцентиля від вікової норми) з підвищеною ехогенністю, значно зменшеною кортикомедулярною диференціацією, малі двобічні кісти. Незважаючи на те, що  точна причина кістозної дисплазії нирок не була відома, а потенційний генетичний дефект не можна виключити, автори, керуючись даними від експериментальних тварин, вирішили, що комбінація гентаміцину і преднізолону індукувала аномальний нефрогенез.

В рандомізованому дослідженні щодо лікування гострого пієлонефриту вагітних порівняли вплив гентаміцину в комбінації з ампіциліном (N=62) з двома групами жінок, яких лікували цефазоліном (N=58) чи цефтріаксоном (N=59). Лікування стартувало в середньому на 14-15 тижнях вагітності. Не спостерігали істотної різниці між цими трьома групами за клінічними проявами та результатами вагітностей. Оцінювались наступні показники: гестаційний вік на момент пологів, передчасні пологи, вага новонароджених, потреба у інтенсивній неонатальній допомозі і тривалість перебування у випадку такої потреби.

Популяційне Угорське наглядове дослідження випадок-контроль за період 1980-1996 років (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities) оцінювало тератогенність аміноглікозидів (парентеральний гентаміцин, стрептоміцин, тобраміцин, перорально неоміцин), результати опубліковані у 2000 році. Основну групу становили 22865 жінок, у плодів або новонароджених яких діагностували вроджені вади, контрольну групу – 38151 жінка без вроджених вад у новонароджених. Аміноглікозиди отримували 38 жінок основної групи і 42 контрольної. 19 жінок основної та контрольної групи, 0,08% та 0,05%, відповідно, лікували гентаміцином (співвідношення шансів 1,7, 95% ДІ 0,9-3,2). Аналіз випадок-контроль в 2 та 3 місяцях вагітності також не продемонстрували тератогенності. Дослідники дійшли висновку про відсутність тератогенного ризику структурних вад при використанні аміноглікозидів. Дослідники дійшли висновку, що при пренатальному впливу гентаміцину ризик глухоти був невисоким (хоча така оцінка не входила до дизайну дослідження).

Ототоксичність, характерна для гентаміцину, не спостерігалась при пренатальному впливі. Однак, доступна інформація про випадок токсичного впливу на VIII пару черепних нервів у плодів на фоні інших аміноглікозидів (канаміцин і стрептоміцин), тому це не виключено і у випадку застосування гентаміцину. Також повідомляється про комбіноване використання при вагітності гентаміцину і ванкоміцину, кожний з яких може призводити до ото- і нефротоксичності, без шкоди для плода чи новонародженого.

Повідомляється про потенціювання м’язової слабкості, індукованої магнію сульфатом у новонародженого з пренатальним впливом в останні 32 години вагітності (24 грами магнію сульфату). Пригнічене немовля лікували гентаміцином з приводу сепсису у віці 12 годин життя. Після другої дози стан дитини погіршився із швидким розвитком зупинки дихання. Невідкладне лікування було успішним, наслідків не спостерігали.

Повідомляється про лікування жінки з приводу лістеріозу на 12 тижні вагітності внутрішньовенними введеннями ампіциліну та гентаміцином в дозі 100 мг кожні 8 годин, а далі тільки ампіцилін протягом 2 тижнів. На 35 тижні народилась здорова недоношена дитина з нормальними показниками аудіологічного тестування.

Інше клінічне дослідження не виявило істотних несприятливих ефектів для слуху у 46 немовлят з пренатальним впливом гентаміцину. Згідно рев’ю щодо 40 жінок з впливом гентаміцину в середньому на 29 тижні вагітності відсутня задокументована інформація про втрату слуху в їхніх дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість гентаміцину проникає до грудного молока і абсорбується немовлям. Видання 1994 року повідомляє про 10 жінок, які щойно народили доношених дітей і яким з ціллю профілактики призначили гентаміцину 80 мг внутрішньом’язово тричі на день. На 4 день 5-ти денного курсу зібрали зразки молока та сироватки. Через 1 та 7 годин після дози середній рівень гентаміцину в сироватці матері становив 3,94 і 1,02 мкг/мл, відповідно, а в грудному молоці через 1, 3, 5 і 7 годин після дози – 0,42; 0,48; 0,49 і 0,41 мкг/мл, відповідно. Середнє співвідношення молоко : плазма склало на 1-й і 7-й годині 0,11 і 0,41, відповідно. Грудне вигодовування дозволили через 1 годину після отримання дози, а зразки сироватки відбирали ще через годину. В 5 з 10 новонароджених гентаміцин визначався в сироватці (<0,27 мкг/мл), в середньому – 0,41 мкг/мл.

Повідомляється про кривавий стілець у дитини (двічі) на грудному вигодовуванні, чия мама отримувала кліндаміцин і гентаміцин. Не виявлено зв’язку з жодним з цих препаратів, проте стан дитини швидко нормалізувався після зупинки грудного вигодовування.

Використання матір’ю вушних або очних крапель з вмістом гентаміцину не представляє ризику для немовляти на грудному вигодовуванні.

Американська академія педіатрії у 2001 році визнала гентаміцин сумісним з грудним вигодовуванням.

Згідно з переліком ВООЗ основних лікарських засобів гентаміцин є сумісним з грудним вигодовуванням (WHO / UNICEF 2002).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження у щурів припустили, що гентаміцин в дозі 3-5 мг/кг/день може порушувати сперматогенез.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/gentamicin/product/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500832/).

  Адаптовано 29.06.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.06.2020 р.