ФЛЕКАЇНІД

Група/призначення:

Антиаритмічний препарат. Структурно подібний до енкаїніду та прокаїнаміду.

Альтернативні назви / синоніми:

Тамбокор, алмаритм, апокард, екранал, флекаїн.

Діюча речовина: флекаїнід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини включає тільки один випадок використання в І триместрі. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, а дані про використання у людини дуже обмежені для оцінки ризику для ембріону. Однак, ризик для плода при лікуванні рефрактерної аритмії плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доза 80 мг/кг (приблизно 4-кратна рекомендованій для людини) в однієї породи кролів спричиняла залежну від дози тератогенність та ембріотоксичність. Спостерігали наступні структурні дефекти: викривлення лап, аномалії ребер та хребців, зменшення серця з порушенням перетинок. Подібних токсичних ефектів та вад не відзначали в другої породи кролів, мишей і щурів, але у плодів щурів відзначали залежну від дози затримку осифікації ребер і хребців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Два повідомлення 1988 року про використання флекаїніду при вагітності описали одноразовий вплив препарату. Внутрішновенно флекаїнід вводили вагітній жінці на 30 тижні вагітності з приводу персистуючої суправентрикулярної тахікардії плода, резистентної до дигоксину. Характер частоти серцевих скорочень плода швидко конвертував до синусового ритму, а маму підтримували пероральним флекаїнідом в дозі 100 мг тричі на день до індукованих на 38 тижні пологів. Новонароджена дівчинка вагою 3450 грам не мала кардіальних проблем протягом 10-денного спостереження. На момент пологів через 5 годин після останньої дози концентрація флекаїніду в пуповинній крові та сироватці матері становила 533 та 833 нг/мл, відповідно, співвідношення – 0,63.

Повідомляється про жінку, яка отримувала флекаїніду 100 мг двічі на день в комбінації з бета-блокатором соталолом протягом вагітності для лікування шлуночкової тахікардії і поліморфних передчасних (позачергових) шлуночкових комплексів, асоційованих з аневризмою лівого шлуночка. Кесаревий розтин проведено приблизно на 37 тижні вагітності. Концентрація флекаїніду в пуповині та плазмі на момент пологів, через 11 годин після останньої дози, становила 0,394 і 0,455 мкг/мл, відповідно, співвідношення – 0,86. Не виявлено несприятливих ефектів, включно з брадикардією у плода чи новонародженого, який нормально розвивався до віку 1 року, за даними спостереження.

22-річну жінку приблизно на 31 тижні вагітності лікували флекаїнідом – 100 мг кожні 8 годин – з приводу аритмії у плода, асоційованої з водянкою плода, яка не відповідала на терапевтичні дози дигоксину. Терапевтичні рівні флекаїніду визначали у матері ще протягом наступних 4 днів, коли частота серцевих скорочень плода конвертувала до нормального синусового ритму (120 ударів/хвилину). Приблизно через 2 дні зафіксовано ареактивний нестресовий тест*, було відмінено флекаїнід і дигоксин, а частота серцевих скорочень повернулась до рівня, який був до лікування за 36 годин. Лікування флекаїнідом відновили в дозі 150 мг кожні 12 годин і через 30 хвилин після першої дози частота серцевих скорочень повернулась до норми. Таку дозу протримали 4 дні, в які частота серцевих скорочень залишалась нормальною (120 ударів/хвилину), але з ареактивним нестресовим тестом. Поступове зниження дози на 50 мг кожні 12 годин підтримувало нормальне серцебиття плода з поверненням реактивного нестресового тесту та нормальної варіабельності. Через 10 днів лікування асциту у плода повністю пройшов. Нормальний новонароджений вагою 3480 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, народився у вагінальних пологах на 41 тижні. Концентрація в сироватці матері та плода на момент пологів становила 0,2 і 0,1 мкг/мл, відповідно. Постнатальна ехокардіограма була без змін.

У 1991 році повідомили про експериментальне застосування флекаїніду в дозі 300-400 мг/день перорально 14 жінкам в середньому на 31 тижні вагітності (23-36 тижнів) для лікування водянки плода та асциту, вторинного до суправентрикулярної тахікардії чи тріпотіння передсердь. Тривалість лікування коливалась від 2 днів до 5 тижнів. Хоча деталі не наводились, співвідношення пуповина : плазма матері при народженні становила приблизно 0,80, а концентрація у всіх плодів – в звичних терапевтичних межах (400-800 мкг/л). 12 з 14 новонароджених на момент повідомлення були живими і здоровими, одна дитина без лікування померла від синдрому раптової смерті новонароджених у віці 4,5 місяців життя. Один випадок внутрішньоутробної загибелі діагностували на 3 день терапії, віні міг бути викликаний або індукованою флекаїнідом аритмією, або забором крові плода.

Повідомляється про жінку, яку в ІІІ триместрі спочатку лікували флекаїнідом в дозі 100 мг перорально двічі на день, а потім дозу знизили до 50 мг двічі на день з приводу тахікардії плода, яка пройшла за 4 дні. За цей час також зникли асцит і полігідрамніон. Приблизно через 6 тижнів після початку лікування народився хлопчик вагою 3320 грам. Співвідношення пуповинна кров : сироватка матері становило 0,97 (235,4/241,2 нг/мл), але концентрація флекаїніду в амніотичній рідині склала 6426,5 нг/мл – в 27 раз вищий рівень, аніж у плода.

Інші публікації описали успішне використання флекаїніду для лікування тахікардії плода, а одна з них визнала флекаїнід та дигоксин препаратами вибору при цьому стані. Однак, флекаїнід перевершує дигоксин в лікуванні тахікардії у плодів з водянкою.

Втрата варіабельності та прискорення серцевих скорочень описана у випадку суправентрикулярної тахікардії, лікованої 300 мг/день флекаїніду в ІІІ триместрі. Частота серцевих скорочень новонародженого хлопчика вагою 3690 грам повернулась до реактивного патерну через 5 днів після пологів. Через день концентрація препарату в сироватці немовляти була нижчою від рівня детекції.

Загальний огляд терапії фетальних аритмій опубліковано у 1994 році. Флекаїнід також використовується для лікування вперше виявленої у матері шлуночкової тахікардії в ІІІ триместрі.

У 1995 році описали випадок кон’югованої гіпербілірубінемії, яку вважали спричиненою флекаїнідом. Лікування в дозі 150 мг двічі на день розпочали на 28 тижні вагітності з приводу суправентрикулярної тахікардії у плода після невдачі з дигоксином та аденозином. Іншими ускладненнями у плода, на додаток до аритмії, були полігідрамніон, асцит, перикардит, кардіомегалія, трикуспідальна та мітральна регургітація. Успішна конверсія до синусового ритму відбулась на 24 годині. Через тиждень терапію відмінили, другий курс флекаїніду розпочали, коли тахікардія і асцит повторились. У хлопчика вагою 2843 грам, який народився у вагінальних пологах на 36 тижні розвинулась транзиторна кон’югована гіпербілірубінемія у віці кількох днів життя. Автори віднесли гіпербілірубінемію до впливу флекаїніду, оскільки інших пояснень токсичності не було знайдено, а, як відомо, препарат призводить до аналогічного стану в дорослих. Моніторинг немовляти до віку 2 місяців життя виявив зникнення токсичності з боку печінки, а у 28 місяців дитина була в порядку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Флекаїнід концентрується в грудному молоці, але відсутні повідомлення про вплив на немовля на грудному вигодовуванні. Повідомляється про жінку, яку лікували протягом вагітності та в післяпологовому періоді флекаїнідом в дозі 100 мг двічі на день та соталолом. Одночасно відбирали зразки молока та плазми через 3 години після другої денної дози на 5 і 7 дні після пологів. Концентрації флекаїніду на 5 день становили 0,891 та 0,567 мкг/мл, відповідно, та 1,093 і 0,500 мкг/мл на 7 день, відповідно. Співвідношення молоко : плазма становило 1,57 та 2,18, відповідно. Немовля не було на грудному вигодовуванні.

11 здорових жінок-волонтерок, які не планували годувати дітей отримували флекаїнід в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин протягом 5 днів, починаючи з першого дня після пологів. Грудне молоко отримували механічним молоковідсмоктувачем кожні 3-4 години в період цього дослідження. Пік концентрації препарату в молоці наступив через 3-6 годин після дози з періодом напіввиведення 14,7 годин. Найвища середня добова концентрація препарату коливалась від 270 до 1529 нг/мл, співвідношення молоко : плазма на 2, 3, 4 і 5 дні становило 3,7; 3,2; 3,5 і 2,6, відповідно. Встановлено максимальну стійку концентрацію флекаїніду у новонародженого, який споживає приблизно 700 мл грудного молока в день (передбачається, що це вся продукція молока), на рівні 62 нг/мл, ймовірно, не токсичний рівень. Виходячи з цих даних, дослідники дійшли висновку, що ризик несприятливих наслідків у немовляти на грудному вигодовуванні, чия мама приймає флукаїнід, є мінімальним. У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала флекаїнід як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 07.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2019 р.