АМПІЦИЛІН

Група/призначення:

Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни. Пеніциліни широкого спектру дії. Ампіцилін належить до амінопеніцилінів, є подібним до амоксициліну.

Півампіцилін є проліками* ампіциліну, трансформуючись в нього.

Альтернативні назви / синоніми:

Петрексил, омніпен, тотацилін, півампіцилін, прінціпен, ампіциліну тригідрат.

Комбінований препарат ампіокс (ампіциліну тригідрат, оксацилін); ампіцилін-сульбактам (ампіцилін, сульбактам); ампісульбін (ампіцилін, сульбактам).

Діюча речовина: ампіциліну тригідрат.

Рекомендації при вагітності: 

Дані про використання у людини припускають ризик в І триместрі.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що пеніциліни в загальному не пов’язані з підвищеним ризиком при застосуванні в будь-якому терміні вагітності. Ймовірно, таку оцінку слід модифікувати для амінопеніцилінів (амоксицилін та ампіцілін), оскільки при використанні їх в період органогенезу знайдено певні докази асоціації з орофаціальними розщілинами. Однак, навіть у випадку такого причинно-наслідкового зв’язку, абсолютний ризик є дуже низьким. Така асоціація потребує підтвердження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доступні два повідомлення про пероральне призначення високих доз ампіциліну щурам, що не призводило до тератогенних ефектів. Третє повідомлення свідчить про асоціацію високої дози з дефектами кінцівок.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат швидко проникає через плаценту до циркуляції плода та амніотичної рідини. В сироватці плода визначається через 30 хвилин і врівноважується з показником материнської сироватки через 1 годину. В амніотичній рідині препарат виявляється через 90 хвилин, досягаючи 20% від пікового рівня в сироватці матері приблизно через 8 годин.

Фармакокінетика та плацентарний трансфер ампіциліну при вагітності добре вивчені. Ампіцилін та інші пеніциліни акумулюються в амніотичній рідині у великій кількості після введення матері. Це накопичення викликане екскрецією з сечею плода до амніотичної рідини, що продовжується допоки мама не припинить лікування. Після цього плід поступово реабсорбує антибіотик (ймовірно, ковтаючи навколоплідні води) і виводить препарат, пропускаючи через плаценту до мами. Цей процес не асоціюється з несприятливими ефектами. Два невеликі дослідження не виявили різниці між 3-денним та 7-денним курсами ампіциліну у подовженні гестації на, принаймні, 7 днів. Крім того, не виявлено різниці в частоті хоріоамніоніту, післяпологового ендометриту, захворюваності немовлят. Одне повідомлення наводить ретроспективні дані, які припускають можливу асоціацію між тривалим використанням ампіциліну чи інших антибіотиків з приводу передчасного розриву мембран та синдромом запальної відповіді плода.

Ампіцилін знижує вивільнення інтерлейкіну-6 (IL-6) та простагландину Е (PGE2) з амніоноподібних клітин (amnion-like Wistar Institute Susan Hayflick cells) через 4 години після лікування. Це підтверджено для інтерлейкіну-6 у 212- в терміні 17 тижнів вагітності. Концентрація інтерлейкіну-6 в навколоплідних водах у пацієнток, які отримали ампіцилін в дозі 1 грам за 4 години до процедури була значно зниженою в порівнянні з не лікованими або тими, які отримали препарат за 12 годин до процедури. Також через 4 години після дози ампіциліну знижувалось вивільнення простагландину Е. Клінічне значення цієї знахідки не зовсім зрозуміле. На думку авторів, здатність ампіциліну прямо знижувати вивільнення амніотичного інтерлейкіну-6 та простагландину Е слід прийняти до уваги при лікуванні бактеріальних та не бактеріальних запальних ускладнень у вагітних, опосередкованих взаємодією цитокінів і простаноїдів.

Ампіцилін пригнічує як плазмовий, так і виділений з сечею естріол, інгібуючи гідроліз стероїдного кон’югату в кишечнику. Раніше естріол в сечі використовувався для оцінки фетоплацентарного стану, причому знижений рівень був пов’язаний з дистресом плода. Сьогодні таке визначення проводиться шляхом вимірюванням вільного естріолу в плазмі, на який зазвичай ампіцилін не впливає. Була підозра на взаємодію між ампіциліном та пероральними контрацептивами, що призводило до настання вагітності, однак, два дослідження не змогли це підтвердити і дійшли висновку про відсутність необхідності призначати альтернативні методи контрацепції у випадку терапії ампіциліном.

Використання ампіциліну на ранніх термінах вагітності асоціювалось у ретроспективному дослідженні з поширеністю вроджених вад розвитку на рівні 3,3 (90% ДІ 1,3-8; р=0,02) для вроджених вад серця. Для специфічної вади – транспозиції магістральних судин – ризик становив 7,7 (90% ДІ 1,3-38), виходячи з пренатального впливу препарату у 2 з 29 немовлят з цією аномалією. Однак, дослідники відзначили необхідність детальнішого обстеження, оскільки дані отримували шляхом опитування письмового або по телефону до року після передбачуваного впливу, тому дослідження не змогло розрізнити вплив препарату на плід та вплив інфекційного агенту. Інші дослідники також висловили таку стурбованість. Інших досліджень, які б пов’язували ампіцилін з вродженими вадами немає.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пар мати-дитина, в 3546 випадках виявлено вплив похідних пеніциліну в І триместрі та 7171 – в будь-якому терміні вагітності. Не виявлено доказів в жодній з груп для припущення зв’язку з великими вродженими вадами розвитку або малими аномаліями чи певними дефектами. Виходячи з цих даних, тератогенність ампіциліну є малоймовірною.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 10011 новонароджених з впливом ампіциліну в І триместрі. Всього виявлено 441 (4,4%) велику вроджену ваду при 426 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 116/100; полідактилії – 36/29; розщілини хребта – 6/8; орофаціальних розщілин – 13/16; редукційних вад кінцівок – 9/17; гіпоспадії – 27/24. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами.

Ампіцилін часто використовується в другій половині вагітності, при якій або плід або мама мають ризик інфікування через передчасний розрив мембран або вплив інших факторів. Згідно з одним повідомленням жінка з передчасним розривом мембран на 40 тижні вагітності продемонструвала анафілактичну реакцію на ампіцилін. Народилась дитина із значним дистресом та важким метаболічним ацидозом (pH артеріальної крові пуповини 6,71). В неонатальному періоді виникли мультифокальні клонічні судоми та набряк мозку, виражені неврологічні порушення були присутні і у віці 6 місяців життя.

В двох окремих когортах в Бостонській програмі нагляду за медикаментами (Boston Collaborative Drug Surveillance Program) не виявлено підвищення частоти вроджених вад після впливу в І триместрі при більш ніж 700 вагітностях.

Дослідження випадок-контроль з охопленням 538 немовлят або плодів з дефектами нервової трубки не виявило асоціації з лікуванням матерів в І триместрі ампіциліном або амоксициліном. Частота вроджених вад розвитку не була підвищеною у 284 вагітностях з впливом препарату в І триместрі чи при 1060 – з впливом ампіциліну або амоксициліну.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) повідомило про істотне підвищення частоти розщілини піднебіння у немовлят з впливом ампіциліну в І триместрі в період 1980-1996 років, але автори навели підстави підозрювати, що ця асоціація була випадковою   при аналізі даних.

Угорське дослідження оцінювало асоціацію між ампіциліном та вродженими вадами. В контрольній групі (N=38151) без вроджених вад 2632 (6,9%) жінок лікували ампіциліном.  В основній групі з вродженими вадами (N=22865) 1643 (7,2%) отримували ампіцилін. При використанні ампіциліну в ІІ і ІІІ триместрах єдиною істотною різницею була частота розщілини піднебіння (4,2, 95% ДІ 1,4-16,3). Однак, автори дійшли висновку, що відсутність доказів асоціації в інших дослідженнях та в експериментальних тварин припускають, що ризик не є справжнім, натомість це випадкова асоціація.

Данські дослідники не виявили підвищення ризику вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні серед 199 жінок, які отримали рецепти на півампіцилін при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ампіцилін проникає до грудного молока в невеликій концентрації. Співвідношення молоко : плазма становить до 0,2. Максимальна доза, яку може отримати немовля на грудному вигодовуванні, становить 0,5 мг/день.

В однієї дитини, маму якої лікували ампіциліном, спостерігали кандидоз та діарею. Інших повідомлень про такі ефекти не має.

Когортне дослідження 1993 року повідомило про діарею у 32 (19,3%) немовлят на грудному вигодовуванні серед 166, матері яких приймали антибіотики.  Серед 5 дітей, матері яких приймали амоксицилін, діарею спостерігали у 1 (20%). Діарея була не вираженою, оскільки не потребувала медичного втручання.

Хоча несприятливі наслідки зустрічаються рідко, існують три потенційні проблеми для немовляти на грудному вигодовуванні: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна відповідь або сенсибілізація), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

Згідно з переліком ВООЗ основних лікарських засобів ампіцилін є сумісним з грудним вигодовуванням (WHO / UNICEF 2002).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Fortunato Vesce, Barbara Pavan, Laura Lunghi, Gloria Giovannini, Chiara Scapoli, Adriano Piffanelli, Carla Biondiю Inhibition of Amniotic interleukin-6 and Prostaglandin E2 Release by Ampicillin. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14704253/).
4. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/ampicilline/product/).

Адаптовано 12.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2020 р.