КАЛЬЦІЮ ЕДЕТАТ

Назва англійською мовою: Edetate calcium disodium (edetate)

Група/призначення:

Хелатор (речовина, яка здатна утворювати зв’язок з іншими речовинами). В медицині використовують для виведення з організму радіоактивних та токсичних металів, в стоматології, для консервації крові (ЕДТА, вступаючи в комплекс з кальцієм, зв’язує іони кальцію і блокує каскад реакцію згортання крові, в результаті  чого протягом перших 1-5 годин після забору в крові відбуваються мінімальні зміни клітинної морфології).

Альтернативні назви/ синоніми:

Етилендіамінтетрауксусна кислота, етилендіамінтетрауксусної кислоти кальцієва сіль, ендрате, едетат, EDTA.

Діюча речовина:

Етилендіамінтетрауксусної кислоти кальцієва сіль.

Рекомендації при вагітності:

При необхідності лікування користь для матері перевищує потенційний ризик для ембріону/плоду.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Є хелатором, який використовується для лікування підвищених концентрацій кальцію в крові та отруєння металом, особливо свинцем. Негативний вплив на розвиток ембріону, ймовірно, пов’язаний з  випадковим видаленням цинку, кальцію або міді протягом хелатної терапії. EDTA пов’язує кальцій, цинк та інші катіони. Натрієві солі EDTA є також активними хелаторами.

Досвід використання у вагітних обмежений для оцінки ризику для ембріону/плоду. Додавання цинку у випадку потреби в тривалому лікуванні вагітної не вивчалось, але теоретично є варіантом попередження несприятливих наслідків. Також одним з побічних ефектів є гіпотензія, яка у вагітних впливає на перфузію плаценти.

В той же час відомо. що свинець токсично впливає на репродукцію і тісно асоціюється з передчасними пологами, зниженням ваги новонароджених та постнатального розвитку, малими аномаліями, постнатальним неврологічним дефіцитом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

За дослідженнями in vitro припущено, що EDTA може затримувати важливі для розвитку нервової системи ембріону процеси, хоча ці дані дослідження in vitro не можуть застосовуватися для оцінки ризику. Для прикладу, система нейроепітелію ембріону курчат порушується в культуральному середовищі,  збідненому на катіони за допомогою EDTA. EDTA в культуральному середовищі при концентрації 1 мМ вступає у конфлікт з нейронною диференціацією у ембріонів дрозофіли (муха, рід комах ряду двокрилих), дослідження з культивування нейрональних клітин середнього мозку ембріону щура виявило, що  EDTA вступає в конфлікт з диференціюванням. До того ж, ембріони щурів вирощені у  змодельованому середовищі з дефіцитом кальцію за допомогою EDTA показали затримку процесу нейруляції, цей процес зворотньо змінюється при додаванні кальцію до середовища. На противагу, дослідження, яке використовує нейробластомні клітини мишей у культивованому середовищі, не продемонструвало впливу EDTA концентрацією 1 мМ на диференціацію.

Негативний тест in vitro щодо впливу EDTA на розвиток включав дослідження хондроцитної диференціації зародку кінцівок в культурі цілих ембріонів щурів.  Експерименти in vivo виявили, що EDTA може бути ембріотоксичним або тератогенним в умовах дослідження.

У ранньому дослідженні вагітні щури, що лікувалися EDTA внутрішньовенними ін’єкціями, дозою 20-40 мг/кг/день мали нащадків з невеликим зростанням випадків полідактилії та аномального хвоста. Спостерігали материнську та фетальну токсичність.

Вивчення впливу шляху введення на результат вагітності у щурів показало материнську та ембріотоксичність від EDTA у харчуванні, що містило дозу близько 950 мг/кг/день, при зондуванні шлунку з введенням дози 1250 мг/кг/день та при підшкірних ін’єкціях дози 375 мг/кг/день. У всіх групах материнське набирання ваги порушувалось через порушення харчування та у зв’язку з діареєю. Різноманітні аномалії спостерігалися у нащадків тварин, яких годували методом зондування шлунку з введенням EDTA, хоча частка потомства з кожною аномалією окремо не повідомлена. Не було визначеного зростання частоти вад у групі, якій вводили EDTA підшкірно, можливо через низьке системне всмоктування.

Схоже дослідження, в якому вагітних щурів годували 2 або 3% динатрію EDTA, показало, що вищі рівні дози послаблювали репродуктивну функцію повністю, коли вводились на ранніх строках і це провокувало фактично 100% аномально розвинутих плодів у випадку введення в період органогенезу. Життєздатність та вага плода були також порушені при рівні дози 3%. Більшість вад розвитку включали вади скелету, піднебіння, нервової трубки.

На противагу, введення EDTA та його солей (калієвої та натрієвої) вагітним щурам при рівні доз, аналогічних молярному значенню 1000 мг/кг/день, EDTA провокував значну материнську токсичність, але не тератогенність. Ці знахідки підтверджують попередні дослідження на кроликах, які не показали тератогенного впливу від динатрію EDTA при рівнях дози, що призводили до смерті плода. Ймовірно, що тератогенний вплив EDTA опосередкований хелацією цинку.

Аномалії у нащадків вагітних щурів, яких годували 3% EDTA протягом органогенезу є аналогічними до тих, що мали щури, яких годували цинк-дефіцитною дієтою. Тератогенний вплив, асоційований з годуванням EDTA щурів може бути попереджений за допомогою застосування добавок цинку.

Вивчення аномалій, які були викликані лікуванням солями  EDTA у пізньому періоді ембріогенезу у щурів показало, що солі кальцію  призвели до збільшення частоти вроджених вад, тим часом як солі цинку, які давали в еквімолярних дозах, не призводили до такого дефекту. Материнська токсичність у цьому дослідженні включала відсутність набирання ваги, але була в загальному менш важкою, аніж у попередніх дослідженнях.

В принципі можливо, що негативні результати, отримані в одному дослідженні швидше всього пов’язані з використанням водопровідної води та стандартної їжі, аніж з використанням деіонізовної води та дієтою, яка допускає застосування цинку і в результаті позбавлення від наслідків хелатної терапії.

Інформація щодо впливу на плід:

Про перший відомий випадок лікування едетатом вагітної з отруєнням свинцем повідомили у 1964-му році. Отруєння відбулось в результаті використання акумуляторних батарей в якості палива протягом кількох місяців, отруєння діагностували у родини з 6-ти чоловік включно з жінкою на 8-му місяці вагітності. В цієї жінки рівень свинцю в крові становив 0,24 мг/дл. Її лікували едетатом в дозі 75 мг/кг/день протягом 7-ми днів. Через 4 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3200 грам. Рівень  свинцю в пуповинній крові був нижчим за рівень детекції (<0,06 мг/дл). При огляді дитини у віці  4,25 років відхилень не виявлено.

Повідомляється про незвичний випадок отруєння свинцем 17-річної вагітної, яка їла фарбу зі стін  свого житла протягом кількох місяців вагітності. У терміні 38-ми тижнів жінку госпіталізували через абдомінальний біль, парестезію стоп, біль у литках. В крові виявлено свинець на рівні 86 мкг/мл, а у амніотичній рідині – 90 мкг/мл. Жінці вводили внутрішньовенно едетат в дозі 1 грам двічі на день протягом 3-х днів. Через 2 дні після хелатної терапії рівень свинцю в крові знизився до 41 мкг/мл. Через 6 днів народилась дівчинка вагою 2665 грам. Концентрація препарату в пуповині становила 60 мкг/мл, а в сироватці матері – 26 мкг/мл. Новонароджена була малою для гестаційного віку з окружністю голови 32 см (10 перцентиль), ростом 45 см (25 перцентиль). Рентгенологічно виявлено ущільнення кісток черепа, затримку розвитку молочних зубів, аномально довгі кістки. При огляді у віці 2-х років ріст та розвиток дитини були нормальними.

Повідомлення 2002-го року інформує про жінку на 30-му тижні вагітності з високим рівнем свинцю в крові (5,2 мкмоль/л, поріг – ≤0,48мкмоль/л). Було призначено внутрішньовенно едетат (доза не відома) та внутрішньом’язово дімеркапрол (унітіол). Через 24 години рівень свинцю знизився до 2,3 мкмоль/л. Через 12 годин індукували пологи у зв’язку з матковою кровотечею. Народилась дівчинка вагою 1600 грам (75 перцентиль). Концентрація свинцю в пуповині становила 7,6 мкмоль/л, оцінка за шкалою Апгар – 4 та 6 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Дівчинка була млявою, без рефлексів, без реакції на подразники, без рвотного рефлексу, але мала спонтанні рухи очей. Флюороскопія виявила двобічний параліч діафрагми. Протягом 7-місячного перебування в лікарні дитина отримала кілька курсів хелатної терапії з приводу внутрішньоутробної інтоксикації свинцем. Не дивлячись на це при виписці в дитини залишилась правобічна сенсоневральна туговухість та затримка розвитку. Було призначено перорально сукцинат, оскільки рівень свинцю ще залишався підвищеним. В даному випадку джерелом свинцю були рослинні таблетки, призначені через скарги з боку шлунково-кишкового тракту. Жінка періодично приймала ці ліки останні 9 років і в період вагітності також. В деяких таблетках була наявна і ртуть. Підраховано, що протягом вагітності жінка спожила свинцю в 50 разів більше за тижневу середню дозу у західній популяції.

Повідомлення 2003-го року описало 4-х жінок з важким отруєнням свинцем, яких лікували внутрішньовенним едетатом у ІІІ триместрі, а одна з жінок додатково отримувала унітіол. Джерелом свинцю в більшості випадків є потрапляння в організм маркувального матеріалу на основі грунту/глини (pica). У новонароджених не фіксували вроджених вад, пов‘язаних зі свинцем, але всім було призначено хелати в неонатальному періоді.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока, але короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість препарату в молоці. Відомо, що абсорбція в шлунково-кишковому тракті навіть дорослої людини є незначною. Ризик для немовляти на грудному вигодовуванні видається низьким.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Двовалентні катіони є важливими для функціонування сперми.

Вплив EDTA на сперму морських їжаків іn vitro порушує рухливість та  акросомну реакцію (акросомна реакція – екзоцитоз вмісту акросоми для локального руйнування жовткової оболонки яйцеклітини (у ссавців та людини) та подолання сперматозоїдом цього бар’єру). Рухливість сперми у чоловіків зростала в присутності EDTA, досягаючи свого максимуму при концентрації EDTA 0,5 мМ. Однак, не відомо,  чи лікування чоловіків EDTA або його солями буде порушувати фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
3. Edetate calcium disodium (Calcium Disodium Versenate) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.09.2023 р.