ЕТІДРОНАТ

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Це гідрофільний бісфосфонат, синтетичний аналог пірофосфату, який зв’язується з гідроксиапатитом кісток для пригнічення їх резорбції. Призначається для лікування симптоматичної хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу) та попередження і лікування гетеротопічної осифікації після тотальної заміни стегна або при травмі спинного мозку, також при метастатичній карциномі простати.

Тільки біля 3% пероральної дози абсорбується до системної циркуляції. Препарат не метаболізується. Період напіввиведення коливається в межах 1-6 годин. Приблизно половина адсорбованого етідронату розподіляється в кістках, з яких надалі повільно вивільняється протягом довгого періоду. Хоча період напіввиведення з кісток точно невідомий, кліренс з кісток у тварин становить до 165 днів.

Альтернативні назви / синоніми: дідронель.

Діюча речовина: етідронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етідронат не чинив токсичного впливу на розвиток у тварин при використанні доз, близьких до тих, що застосовуються у людини. Оскільки біодоступність при пероральному використанні є низькою, а кліренс в плазмі швидкий, клінічно значима кількість препарату може не проникнути через плаценти у людини. Тим не менше, етідронат повільно вивільняється з кісток протягом тижнів та років. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Таким чином, призначення до вагітності може призвести до низькодозового тривалого впливу протягом вагітності. Використання етідронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє великого ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів та кролів дози, які у 5-20 раз перевищували клінічну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, не викликали тератогенних або інших несприятливих наслідків у потомства.  Дози, 15-60-кратні клінічній дозі людини у вагітних щурів асоціювались зі скелетними аномаліями в потомства. Ці дефекти вважаються вторинними до впливу етідронату на кістки. На фоні токсичної дози (25-300 кратна клінічній) спостерігали зниження числа народжених живими. Shepard проаналізував 4 дослідження з використанням етідронату перорально, підшкірно, інтраперитонеально у мишей, щурів, кролів протягом вагітності. Скелетні аномалії відзначали при великих дозах, інших ефектів не спостерігали.

Не виявлено ознак карциногенності при довготривалих дослідженнях у щурів. Дослідження з вивчення мутагенності та кластогенності не проводились.

У курчат введення солі в жовтковий мішок викликало кутову деформацію великої гомілкової кістки, що відповідає відомому впливу препарату на формування кісток. Дослідження у мишей продемонстрували асоціацію дози 200 мг/кг одноразово в період ембріогенезу зі зменшенням ваги плода, росту скелету, аномаліями, особливо із залученням обличчя та черепа, включно з кутовими деформаціями довгих кісток.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи етідронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага, відсутність метаболізму, довгий кліренс з кісток припускає вплив на ембріон/плід. Відносно короткий період напіввиведення, низька жиророзчинність та пероральна біодоступність обмежуватимуть такий вплив.

Повідомлення 1992 року описало внутрішньоутробне лікування плода етідронатом на початку ІІІ триместру. Виходячи з ультразвукових даних та акушерського анамнезу матері на 29 тижні вагітності було припущено діагноз рідкісного захворювання – ідіопатичної артеріальної кальцифікації новонароджених. Плід лікували етідронатом, введенням у вену пуповини. Через тиждень виник дистрес плода, шляхом ургентного кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1700 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 2 та 6 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Через тиждень після народження підтверджено діагноз ідіопатичної артеріальної кальцифікації новонароджених. Немовля лікували етідронатом протягом наступних кількох місяців. Радіографія скелету продемонструвала важку мальформацію пластинок росту, схожу на рахіт, що, як вважалось, було вторинним до впливу етідронату. Дитина померла у віці 7,5 місяців, незважаючи на агресивну терапію недоношеності та захворювання.

Повідомляється про жінку, яка при двох вагітностях лікувалась етідронатом з приводу остеопорозу. Обидва новонароджені були описані як здорові. Одна дитина мала низьку мінералізацію кісток у віці приблизно 7 років, однак, результати становили 1,6 нижче стандартного відхилення з корекцією на вік, що є нормальним.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання етідронату в період лактації. Молекулярна вага та відсутність метаболізму припускають екскрецію препарату до грудного молока, але низька концентрація в плазмі та відносно короткий період напіввиведення (1-6 годин) свідчать, що до молока проникне мінімальна кількість. Більше того, пероральна біодоступність етідронату, принаймні, в дорослих становить лише 3%. Хоча наслідки впливу на немовля невідомі, вони здаються незначними.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.