РАЛТЕГРАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб, інгібітор інтегрази ВІЛ-1. Покази: ВІЛ-1 інфекція у дорослих у складі комбінованої антиретровірусної терапії, які вже отримували лікування і мали ознаки реплікації вірусу, резистентного до численних антиретровірусних препаратів.

Інші інгібітори інтегрази: долутегравір, елвітегравір. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: ісентресс.

Діюча речовина: ралтегравір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, обмежений досвід застосування у людини  не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо препарат призначено за показами, то не слід припиняти лікування з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. В цих видів тварин не спостерігали залежного від лікування впливу на виживання ембріонів/плодів та вагу плодів на фоні доз, що призводили до системного впливу в 3-4 рази вищого від отримуваного у людині при використанні рекомендованих доз. У вагітних щурів трикратна рекомендована доза для людини призводила до підвищення частоти додаткових ребер. У вагітних кролів 3-4-кратна рекомендована для людини доза не викликала залежних від дози вад зовнішніх та внутрішніх органів, скелетних аномалій.

Ралтегравір проникає через плаценту у щурів та кролів. У щурів дози, які викликають системний вплив, в 3-4 рази вищий від отримуваного у людини при рекомендованій дозі, призводили до концентрації в плазмі плодів 1,5-2,5-кратному показнику в плазмі матері на 1 та 24 годинах після введення дози, відповідно. У кролів аналогічний вплив на вагітних тварин призводив до середньої концентрації препарату в плазмі плода на рівні 2% від материнської концентрації, в обох випадках визначались на 1 та 24 годинах після дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат частково метаболізується глюкуронідацією. Зв’язування з білками плазми на рівні 83%, кінцевий період напіввиведення становить 9 годин.

Невідомо, чи ралтегравір проникає через плаценту у людини. Хоча молекулярна вага, помірне зв’язування з білками плазми та кінцевий період напіввиведення такий трансфер припускають, зменшуватиме рівень впливу.

Повідомляється про двох немовлят від матерів, яким розпочали лікування ралтегравіром в ІІІ триместрі і в яких концентрація в сироватці в 7 та 9,5 разів перевищила аналогічний показник у матерів через 3 години після пологів. Така підвищена концентрація спостерігалась ще протягом 3 днів. Також доступні повідомлення про успішне використання препарату в період вагітності.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ралтегравіру: приймався у 18 випадках, з них 8 в І триместрі, 10 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Станом на липень 2013 року до реєстру вже включено 228 проспективних спостережень з впливом ралтегравіру, з них 119 випадків – в І триместрі. Виявлено 3 новонароджених з вродженими вадами розвитку, які не уточнюються.

В цілому реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з антиретровірусними препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, див. статтю Ефавіренз) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Якщо жінка лікувалась ралтегравіром, то таке лікування не слід припиняти з настанням вагітності, допоки користь для матері буде перевищувати невідомий ризик для плода. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про застосування ралтегравіру при лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками (біля 83%), довгий кінцевий період напіввиведення (біля 9 годин) припускають проникнення препарату до грудного молока, але низька жиро розчинність зменшуватиме вплив. Результати такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Оскільки препарат застосовується для лікування ВІЛ-1, який проникає до грудного молока, то грудне вигодовування не рекомендоване в цей період в розвинутих країнах. В країнах, що розвиваються, грудне вигодовування не відміняють, незважаючи на ризик, через відсутність безпечних сумішей для немовлят.

До 1999 року не було опубліковано результатів впливу антиретровірусної терапії на трансмісію ВІЛ-1 до грудного молока. В тому році були оприлюднені результати досліджень з використання зидовудину – зменшення вертикальної трансмісії ВІЛ-1 на 38%, незважаючи на грудне вигодовування і в порівнянні з контрольною групою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В 10 пацієнтів визначали концентрацію ралтегравіру в спермі після 24-тижневого курсу лікування ралтегравіром та іншими препаратами. Середнє співвідношення сперма : плазма становило 1,42 (0,52-6,66), що свідчить про добре, хоча інколи варіабельне проникнення ралтегравіру до сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.06.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2018 р.