ТОЛУОЛ

Група/призначення:

Хімічна сполука. Входить до складу розпилювальних фарб, лаків, клеїв. Толуол широко використовується в хімічній промисловості, застосовується для одержання вибухових речовин (тринітротолуол), фарбників, для синтезу різних сполук та в якості розчинника. Має сильну наркотичну дію. Толуол широко використовується в реакціях органічного синтезу. Гомолог бензену.

Альтернативні назви / синоніми: толуен, метилбензен.

Діюча речовина: метилбензен.

Рекомендації при вагітності:

Не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку при дотриманні допустимих норм для працівників.

Рекомендації при лактації:

Дані від експериментальних тварин не свідчать про високий ризик.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рекреаційне* використання толуолу в період вагітності асоціюється з мікроцефалією, дисфункцією центральної нервової системи, втратою свідомості, затримкою росту, краніофаціальними аномаліями (навмисне вдихання фарби або клею). Тривале зловживання толуолом асоціюється з рядом токсичних симптомів, включно з м’язовою слабкістю, гастроінтестинальними скаргами, нейропсихіатричними порушеннями з периферичною нейропатією та важким нирковим тубулярним ацидозом.

У дорослих толуол метаболізується до гіпурової кислоти та крезолу, але 50% інгальованого толуолу виводиться в незмінному стані з сечею. Толуол проникає через плаценту у людини та щурів, але не конвертується до гіпурової кислоти плодом або новонародженим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей інгаляція 400-1000 ppm (частин на мільйон, parts  per million) толуолу при вагітності асоціювалась із зростанням числа плодів з додатковою парою ребер. Введення вагітним мишам толуолу через шлунковий зонд в дозі 1 мл/кг тричі на день призводило до формування розщілини піднебіння та загибелі плодів. Проте це дослідження використовувало надвисокі ембріолетальні дози і тому не може допомогти в оцінці  впливу толуолу на ембріональний розвиток (наводиться для повноти картини). У щурів одне дослідження повідомило, що інгаляційний вплив 399 ppm в період вагітності призводив до порушення росту потомства без зростання частоти вроджених вад розвитку. У 4 тварин з одного посліду описали «легку внутрішню гідроцефалію», асоційовану зі значним відставанням в рості/фізичному розвитку. Ця знахідка не була статистично значимою, зміни шлуночків мозку могли бути обумовлені порушенням розвитку тканин головного мозку. Інші дослідження у вагітних щурів з використанням інгаляційного шляху впливу в дозах 2000-16000 ppm не виявили зростання частоти аномального розвитку ембріонів. При використанні 3000 ppm (одне дослідження) спостерігали підвищення частоти вроджених вад, незалежне від дози і, на думку авторів, не обумовлене впливом толуолу. При впливі на вагітних щурів по типу зловживання – двічі на день 30-хвилинні інгаляції в дозах до 16000 ppm на 8-20 гестаційні дні продемонстровано істотне зменшення ваги плаценти та плодів і куприко-тім’яного розміру. Відзначали скелетні та аномалії м’яких тканин, включно з короткими або відсутніми пальцями, відсутніми кінцівками, деформованою лопаткою, відсутніми та додатковими хребцями і ребрами, зрощеними пальцями, крипторхізмом, зміщеними органами черевної порожнини, мікрогастрією або гастромегалією, розтягнутим/гіпопластичним міхуром, вадами серця. Не спостерігали істотної різниці числа резорбцій плодів між контрольною та толуоловою групами, не фіксували випадків загибелі плодів в жодній з груп. Ці дослідники також повідомили, що доза 8000 та 12000 ppm толуолу двічі на день по 30 хвилин при вагітності призводила до недорозвитку у щурів. Годування через гастральну трубку  вагітних щурів дозами 520 та 650 мг/кг/день призводить до концентрації толуолу в крові на рівні отримуваної  при зловживанні людиною. Доза 520 мг/кг/день не впливала на ембріон, за винятком невеликого зменшення його розміру. Розширення шлуночків мозку характеризували як гідроцефалію внаслідок втрати тканин мозку. Дослідження 2007 року у щурів використало дозу 1250 мг/кг/день толуолу або арахісового масла через зонд на пізніх термінах вагітності (16-19 дні), що не призвело до підвищення частоти вроджених вад розвитку, але було зазначено можливий вплив на розвиток кохлеарного впарату.  У вагітних кролів вплив 266 – 500 ppm інгаляційно не асоціювався з порушенням розвитку плода. При моделюванні у вагітних щурів зловживання з впливом 8000 – 12000 ppm інгаляційним шляхом по 15 хвилин двічі на день на 8-20 гестаційні дні продемонстровано порушення просторової пам’яті, що було присутнє і в підлітковому віці – у водному лабіринті Морісса (тест здатності тварин до формування просторових уявлень).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження випадок-контроль щодо 206 спонтанних абортів у жінок-працівниць лабораторій вивчало асоціацію такого ризику з професійним впливом толуолу, принаймні, тричі на тиждень на ранніх термінах вагітності (співвідношення шансів 4,7, 95% ДІ 1,4-15,9). Китайське дослідження порівняло ризик самовільних переривань у двох групах працівниць фабрики з високим та низьким впливом толуолу. Повідомили, що 55 жінок з впливом 50-150 ppm мали вищу частоту спонтанного переривання в порівнянні з 31 жінкою, яка працювала в іншому місці. Однак, рівень в основній групі був подібний до очікуваного в нормі (12,4%), в той час як показник в порівнювальних групах  був незрозуміло низьким, викликаючи сумніви щодо правильності оцінки. Інші дослідження частоти самовільного переривання у працівниць з впливом толуолу не виявили підвищеного ризику. Також самовільне переривання не було ідентифіковано як ускладнення при зловживанні толуолом вагітними.

У дітей, чиї матері зловживали толуолом при вагітності, описані наступні стани: мікроцефалія, дисфункція центральної нервової системи, дефіцит росту, краніофаціальні аномалії, подібні до наявних при фетальному алкогольному синдромі. Також повідомляється про церебральну дисфункцію у дитини, чия мати хронічно зловживала толуолом. Інші повідомлення стосувалися 35 вагітностей у жінок, які нюхали клей або фарбу з наступними результатами: 3 самовільні переривання, 3 медичні аборти, 3 нормальні вагітності при попередньому до вагітності зловживанні толуолу, серед інших вагітностей частим ускладненням були передчасні пологи (86%). Відзначали нирковий тубулярний ацидоз в матерів та асоційований з ним дисбаланс електролітів, у немовлят часто зустрічалися  затримка внутрішньоутробного розвитку, дизморфії обличчя, посилення м’язового тонусу. Затримку розвитку реєстрували у 38%, мікроцефалію – у 46% дітей, доступних для наступного спостереження.

Дослідження випадок-контроль щодо орофаціальних розщілин від техаського реєстру вроджених вад розвитку не виявило асоціації із забрудненим толуолом повітрям.

Епідеміологічне дослідження 2014 року, використавши дані моніторингу повітря, виявило деяку не істотну асоціацію між пре- та постнатальним впливом толуолу та підвищеним ризиком гострої мієлоїдної лейкемії у дітей. Автори відзначили обмеження своїх розрахунків.

Реєстраційне дослідження, яке проводилось у Фінляндії, Норвегії і Швеції, повідомило про асоціацію між отриманою за даними перепису інформацією про вплив толуолу на матерів та пухлинами зародкових клітин яєчок (співвідношення шансів 1,67, 95% ДІ 1,02-2,73).

У жінок з астмою є підвищений ризик прееклампсії при впливі толуолу з навколишнього середовища перед вагітністю та протягом всієї вагітності.

Допустимий рівень толуолу на робочих місцях – 100 ppm – становить приблизно 1/5 від рівня, який призводить до ейфоричного ефекту у осіб, які зловживають цим хімічним препаратом. Інші дослідники встановили, що 800 ppm викликає збудливий/п’янкий вплив і що особи, які зловживають толуолом інгалюють його в концентрації, яка перевищує 10000 ppm.

Виходячи з даних від експериментальних тварин вплив на робочому місці не становить ризику для плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Толуол проникає до грудного молока людини. В зразках з банку грудного молока в Італії середня концентрація толуолу становила 0,76 мкг/кг (0,04-2,54 мкг/кг). В зразках грудного молока 3 жінок з Балтимору, які проживають в приміщеннях, де не палять, середня концентрація толуолу становила 0,46 нг/мл; джерелом впливу було повітря за межами оселі.

При впливі толуолу на дитинчат щурів в період лактації не спостерігали порушень нейроповедінкового розвитку. При інгаляційному впливі на все тіло щурів, починаючи від  періоду  перед паруванням до відлучення (батьки та покоління F1) не виникало порушень поведінки матерів чи дитинчат в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловічої статі.

Вплив на репродуктивну функцію у щурів вивчали з використанням високих інгаляційних доз. Деякі дослідження продемонстрували зменшення кількості сперматозоїдів в епідидимусі на фоні дози 2000 та 6000 ppm. За даними інших джерел сперматогенез не порушувався після 20-денного впливу толуолу в дозі 1500 ppm протягом 4 годин на день або після пренатального впливу 1800 ppm. На фоні дози 2000 ppm фертильність не порушувалась. Дослідження у щурів з охопленням 2 поколінь, яке спонсорував американський інститут нафти, не виявило зміни репродуктивної поведінки самок та самців щурів при застосуванні інгаляційно до 2000 ppm.

Два дослідження у чоловіків з професійним впливом толуолу не змогли продемонструвати залежне від такого впливу зниження фертильності. Дослідження у Фінляндії, використавши лікарняний реєстр та визначення толуолу в крові чоловіків, повідомило про асоціацію високого або частого впливу толуолу на чоловіків жінок з самовільним перериванням вагітностей (2,3 95% ДІ 1,1-4,7). У дітей цих чоловіків не спостерігали підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

У жіночої статі.

У робітниць взуттєвих фабрик з впливом толуолу та інших хімічних сполук продемонстровано подовження періоду настання вагітності. Скоригований рівень плідності становив 0,56 (95% ДІ 0,41-0,75) при низькому рівні впливу та 0,71 (95% ДІ 0,53-0,96) при високому, що припускає зворотній зв’язок між рівнем впливу та наслідками. Дослідження з визначення періоду перед настанням вагітності включає тільки жінок, які вже завагітніли і може недооцінювати причини виникнення непліддя. Дослідження не ідентифікувало хімічну сполуку, яка б  асоціювалась з неплідністю, якщо така асоціація існує.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.05.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 16.05.2018 р.