НАЛОКСОН

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, анатагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: наркан.  

Діюча речовина: налоксон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це наркотичний антагоніст, який застосовується при передозуванні наркотичних анальгетиків. Налоксон не викликає пригнічення дихання та не має інших подібних властивостей наркотичних препаратів.  Використання при вагітності не асоціюється з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали тератогенних ефектів у потомства мишей та хом’яків, лікованих при вагітності налоксоном в дозах у 2500-20000 разів або у 9200-28800 разів вищих за використовувані для одноразового введення людині. Поведінкові порушення виявляли у новонароджених щурів, чиї матері при вагітності отримували налоксол в дозах у 100-2000 разів вищих за одноразові для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Налоксон проникає через плаценту і, здається,  не порушує плацентарний трансфер чи кліренс морфіну. Зв’язування з білками менше виражене у плода в порівнянні з материнським організмом, що призводить до вищого рівня вільного препарату. При введенні матері налоксону він виявляється в крові плода через 2 хвилини і його рівень поступово зростає через 10-30 хвилин.

Вважається, що у немовлят не проявляються несприятливі ефекти налоксону при введенні його матері в пологах.

В 3 повідомленнях описується введення налоксону в пологах після призначення меперидину. Одне дослідження інформує про кращі результати після внутрішньовенного введення 18-40 мкг/кг (материнської ваги) препарату в порівнянні з контрольною групою, яка не отримувала налоксон або меперидин.  Оцінювали поведінку новонароджених в групах жінок, як отримали в пологах меперидин або меперидин з налоксолом (0,4 мг) з контрольною групою нелікованих. Показники в контрольній групі були кращими в перші 24 години, а через 2 години не виявляли різниці між групами.

Жінки в активних пологах отримували 1,0 мг морфіну інтратекально (безпосередньо в лікворну систему), далі через 1 годину внутрішньовенний болюс* налоксону (0,4 мг) та 0,6 мг/годину або плацебо у вигляді постійної інфузії протягом 23 годин. У групі налоксону спостерігали пригнічення побічних наслідків морфіну у матері, але не було значимої різниці з групою плацебо при оцінці наступних показників новонароджених: серцевий ритм, оцінка за шкалою Апгар, гази артеріальної та венозної крові пуповини, дихання плоду, нейроповедінкові тести. Співвідношення концентрації налоксону в пуповинній крові : сироватці матері становило 0,50. Налоксон також призначали немовлятам через кілька хвилин після народження без побічних наслідків.

Налоксон також використовується для лікування низької варіації серцевого ритму без материнського вживання наркотичних анальгетиків. Це базується на припущенні, що на частоту серцевих скорочень впливає підвищення рівня ендорфінів у плода. Однак, в одному випадку, налоксон міг поглибити асфіксію у плода, що призвело до дихальних розладів після народження. Інформація про такі наслідки у плода в інші терміни вагітності, крім пологів відсутня.

Виходячи з вищенаведених фактів, налоксон не слід призначати перед пологами доки не будуть виявлені токсичні наслідки впливу наркотиків у жінки та плода.

Одне з досліджень оцінювало вплив налоксону на поведінку плода. 54 вагітних у терміні 37-39 тижнів поділили на 2 групи: 1 отримувала 0,4 мг налоксолу, 2 – плацебо. В групі налоксону спостерігали значне зростання кількості, тривалості, амплітуди прискорення серцевих скорочень. Також виявлено значне зростання кількості рухів плодів та відсоток часу, витрачений на дихання (time spent breathing). Більш того, значно більше плодів, які зазнали впливу налоксону, були менш активними в порівнянні з групою плацебо. Дослідники вважають це наслідком зворотних ефектів фетальних ендорфінів.

Когортне дослідження порівнювало групу з 31 вагітної, лікованої налоксоном та бупренофіном (наркотичний анальгетик, подібний до морфіну) з групою  62 вагітних, які отримували метадон (наркотичний анальгетик). У немовлят з групи налоксону/бупренофіну рідше спостерігали неонатальний синдром відміни – 25,1% проти 51,6% в групі метадону та коротший термін госпіталізації.

Повідомляється про провокування судом призначенням налоксону немовляті, мама якого отримувала метадон протягом вагітності. Судоми не відповідали на будь-які неопіоїдні препарати, але піддалися контролю морфіном.

Вплив на ефекти ендогенних опіоїдів.

Ендогенні опіоїди є медіаторами кількох неврологічних функцій і ця властивість викликає побоювання щодо можливого порушення механізмів гомеостазу при введенні антагоністів. Дослідження для з’ясування впливу опіоїдів у відповідь на гіпоксію проводились у овець і не продемонстрували несприятливого впливу налоксону. При призначенні налоксону залежним від опіоїдів вагітним вівцям проявлялись ознаки фетального абстинентного синдрому: прискорене дихання, брадикардія, підвищення кров’яного тиску.

У щурів ендогенні опіоїди пригнічують вивільнення окситоцину із задньої долі гіпофізу і це може бути заблоковано налоксоном. Невідомо, чи налоксон такою дією може підвищувати ризик передчасних пологів у жінок.  У щурів після пологів також спостерігали порушення поведінки, що проявлялося неналежним доглядом за потомством та післяпологовою агресією.

Опіоїди, ймовірно, задіяні до процесу вивільнення пролактину (гормон гіпофізу) у відповідь на смоктання у багатьох тварин, а налоксон блокував цей процес, що було продемонстровано у щурів, овець, свиней.   На противагу цьому,  у жінок в післяпологовому періоді не спостерігалось зниження рівня пролактину після призначення налоксону. У негодуючих щурів та жінок не виявляли зниження вивільнення пролактину після введення налоксону (хоча у щурів можливе зниження рівня при введенні достатньо високих доз препарату перед хвилею вивільнення пролактину).

Постійним нейроендокринним ефектом налоксону є вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що продемонстровано у щурів, хом’яків, овець, баранів, корів, свиней. Більшість з цих досліджень виявили, що реалізація такого впливу можлива, якщо тварина перебуває в «репродуктивному стані»: тічка, лактація, адекватна концентрація прогестерону (гормон) в залежності від виду тварини.

Вивільнення ЛГ налоксоном, ймовірно, пов’язано з розгальмуванням секреції гонадотропін-релізінг гормону, що в нормі пригнічується ендогенними опіоїдами.  У щурів, лікованих протягом перших 10 днів життя налоксоном, це розгальмування індукує передчасне статеве дозрівання. У людини призначення обом статям асоціюється з вивільненням ЛГ, однак, таке вивільнення вимагає присутності інтактних гонад або замісної терапії естрогеном у кастрованих жінок. Ці знахідки корелюють з отриманими у тварин, демонструючи, що регуляція вивільнення гонадотропін-релізінг гормону опіоїдами виникає тільки при відповідній гормональній підготовці.

Введення налоксону локально в яєчка незрілих щурів чинить стимулюючий вплив на ріст та розвиток яєчок. Значення цих знахідок для людини невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.01.2016 р.