ЕПОПРОСТЕНОЛ

Група/призначення:

Простагландини* та їх синтетичні похідні; вазодилятатор.

Простациклін (також називається простагландином І2 та простагландином Х) – це природній простагландин, який виробляється ендотелієм артеріол. Він є вазодилятатором та інгібітором агрегації тромбоцитів. Це найпоширеніший простагландин, який виробляється маткою безпосередньо перед початком пологів, що припускає роль в активації міометрію. Фармацевтично доступний у вигляді епопростенолу та флолану (для лікування легеневої гіпертензії).

Альтернативні назви / синоніми:

Простациклін, флолан, простагландин І2, простагландин Х.

Діюча речовина: простациклін.

Рекомендації при вагітності:

Cумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин лікування епопростенолом не підвищує ризику вроджених вад. Але дані про використання у людини занадто обмежені: відомо про 3 випадки впливу препарату на ранніх термінах вагітності.

Плацентарний трансфер до кінця не з’ясований, проте, малоймовірно, що клінічно значима кількість екзогенного епопростенолу досягне плода. Оскільки простагландини природньо присутні у плода, також малоймовірним є виникнення прямих несприятливих наслідків. Ті побічні ефекти, про які повідомлялось (брадикардія, уповільнення серцевого ритму плоду, загибель), швидше за все були пов’язані з важкістю материнського захворювання або з іншими факторами.

Ефективність епопостенолу для лікування прееклампсї недостатньо доведена, користь призначення при легеневій гіпертензії значно перевищує потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам та кролям простацикліну не призводило до несприятливого впливу на розвиток плода при дозах в 2,5 (щури) та 4,8 (кролі) разів вищої від рекомендованої для людини.

Призначення простацикліну перед пологами вівцям викликає ацидемію у плодів внаслідок системної дилятації у матері з шунтуванням крові з маткової циркуляції  або парадоксального плацентарного звуження артеріол.

У тварин епопростенол викликав залежну від дози зміну серцевого ритму: при низьких дозах- брадикардію, при високих – тахікардію, вторинну до вазодилятації та гіпотензії. Інші фармакологічні наслідки у тварин включали бронходилятацію, пригнічення секреції шлункової кислоти, уповільнення шлункової евакуації.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про трансфер препарату до плаценти, його молекулярна вага це припускає, але клінічне значення цього явища невідоме, оскільки препарат швидко гідролізується та деградується ферментами в плазмі.

Вплив простацикліну на смужки пупкової артерії людини викликав релаксацію при низькій концентрації та звуження при високій, пригнічував агрегацію тромбоцитів у плодів in vitro. Ступінь регуляції кровотоку в плаценті людини in vivo або циркуляції плода простацикліном невідомі. Прееклампсія характеризується порушенням балансу між простацикліном ендотелію, який розширює артеріоли та тромбоксаном тромбоцитів, який звужує ці судини. Тому дефіцит продукції простацикліну внаслідок пошкодження ендотелію є одним з механізмів порушення вищезазначеного балансу.

Дослідження in vitro продемонструвало потужне пригнічення агрегації тромбоцитів як в плода, так і в матері, причому тромбоцити плода виявились більш чутливими.

Вплив різних препаратів на продукцію ендогенного простацикліну в матері та плода вивчався як in vivo, так і in vitro. Так, наприклад, ритодрин (бета-адреноміметик) при одному дослідженні посилював синтез простагландинів, а при іншому – не впливав на нього; етанол знижував синтез простацикліну в залежності від дози;  аспірин та магнезії сульфат не впливали на синтез простацикліну.

Ряд доповідей описують використання епопростанолу для лікування прееклампсії та легеневої гіпертензії.  Так, у 1980 році повідомили про 29-річну жінку в терміні 27 тижнів вагітності з гіпертензією, яка не піддавалась контролю метилдопою (3 г/день; антиадренергічний засіб) та гідралазином (150 мг/день; вазодилятатор), тому було розпочато безперервну інфузію епопростанолу (8 нг/кг/хвилину). Діастоличний тиск впав з 140 до 80 мм рт.ст. і тримався на цьому рівні або нижчому за 95 мм рт.ст. наступні 3 дні. Несприятливі ефекти у матері включали тахікардію (95-100 ударів за хвилину), транзиторний неспецифічний біль в грудній клітині та черевній порожнині. На 4 день лікування у плода виникла тривала (1-2 хвилини) брадикардія і було вирішено провести кесаревий розтин. На початковій стадії анестезії інфузію епопростенолу припинили на 4 хвилини. Під час цього інтервалу тиск піднявся до 200/100 мм рт.ст., але повернувся до 130/80 мм рт.ст. після відновлення інфузії. Введення препарату припинили, оскільки з’явилась кровотеча, яка перевищувала нормальні межі. Немовля вагою 730 грам народилось живим і добре розвивалось у віці 3-х тижнів.

Повідомляється про безперервну внутрішньовенну інфузію епопростенолу, розпочату на 25 тижні вагітності 27-річній жінці з прееклампсією, яка тільки частково відповідала на метилдопу, аспірин (300 мг кожний другий день) та гідралазин. Дві попередні вагітності ускладнились  індукованою  вагітністю гіпертензією, вираженою затримкою розвитку плодів та внутрішньоутробною їх загибеллю у терміні 27 тижнів. Епопростенол вибрали через підняття діастоличного тиску до 90 мм рт.ст., уповільнення розвитку плода та зниження концентрації 6-кето-простагландину F1 альфа в плазмі матері, який є гідролізованим продуктом епопростенолу. Доза була обмежена до 4 нг/кг/хвилину через помірну нудоту, почервоніння обличчя та головний біль. Діастоличний тиск у матері стабілізувався на рівні 85 мм рт.ст. та нижчому, пульс зріс з 69 до 84 за хвилину, але серцевий ритм плода не змінювався. Незважаючи на безперервний моніторинг стану плода на 4-й день інфузії народився мертвий мацерований плід жіночої статі вагою 430 грам. На думку авторів терапія епопростенолом була розпочата запізно, щоб врятувати вагітність, проте докази такого припущення відсутні.

Дослідження, результати якого опублікували у 1985 році, аналізувало вплив внутрішньовенної інфузії епопростенолу у 5 жінок (24-30 тижнів вагітності) з вираженою прееклампсією, яка не відповідала на різні комбінації антигіпертензивної терапії (метилдопа, гідралазин, лабеталол (блокатор альфа- та бета-адренорецепторів), атенолол (бета-адреноблокатор). При цій безперервній інфузії максимальна толерантна доза коливалась від 1 до 6 нг/кг/хвилину з тривалістю від 5 годин до 11 днів. Залежними від дози наслідками були нудота та блювота, гіперемія обличчя, головний біль. 4 немовлят народились шляхом кесаревого розтину, коли інфузію припинили (тривалість від 5 годин до 7 днів), але одна дитина вагою 480 грам померла через 5 годин після пологів (маму лікували 4 дні). Інший плід народився мертвим (вага 600 грам) на 26 тижні вагітності після лікування епопростенолу протягом 11 днів (2,5 нг/кг/хвилину). До загибелі ультразвуковий моніторинг не виявляв змін, як не змінювалась і частота серцевих скорочень плода. На думку авторів летальні випадки не пов’язані з препаратом. Артеріальний тиск у жінок знизили, але в однієї з них контроль був не повний через виражені побічні ефекти. В жодному випадку епопростенол не впливав на активність матки.

Проспективне рандомізоване дослідження в групі жінок з протеїнурією та гострим діастолічним тиском понад 110 мм рт. ст. безпосередньо перед пологами порівнювало вплив 2 вазодилятаторів – епопростенолу (N=22) та  дигідралазину (N=25). Середній гестаційний вік в обох групах в середньому становив 36 тижнів (32-40 тижні). Інфузію епопростенолу починали з 0,5 нг/кг/хвилину і підвищували до максимуму 10 нг/кг/хвилину за 120 хвилин при необхідності контролю кров’яного тиску. Початкова доза дигідралазину була 0,5 мг/кг/хвилину із збільшенням при потребі до максимуму 1,5 мг/кг/хвилину. Обидва препарати вводили протягом 24 годин після пологів та під час пологів тим, кому проводився кесаревий розтин. В обох групах зазначали підвищення пульсу в матерів, але в групі епопростенолу значно менше (6 уд./хвилину), ніж в групі дигідралазину (22 уд./хвилину). Зменшення кров’яного тиску в обох групах не відрізнялось суттєво. Кесаревий розтин проведено у 13 (60%; 11 через уповільнення серцевого ритму плодів)  в групі епопростенолу та 20 (80%; 14 через уповільнення серцевого ритму плодів) серед тих, що отримували дигідралазин. В кожній групі зареєстровано по одному випадку неонатальної загибелі, які не пов’язують з впливом препарату.

Коротке повідомлення 1992 року інформує про лікування 35-річної жінки з тромботичною мікроангіопатією, нашарованою на прееклампсію на 26-му тижні вагітності. Терапію епопростенолом розпочали з дози 2 нг/кг/хвилину і збільшили до 20 нг/кг/хвилину за 24 години зі зниженням артеріального тиску та підвищенням кількості тромбоцитів. Після покращення стану лікування припинили, але відновили при погіршенні. Знову було  досягнуто покращення, проте проведено родорозрішення через маловіддя та затримку розвитку плода. Новонароджена дівчинка померла через тиждень від зупинки дихання. Крім цього випадку автори описали успішне лікування 27-річного пацієнта з синдромом HELLP**. Епопростенол також використали для лікування важкого HELLP-синдрому одразу після пологів.

Публікація 1999 року описує лікування епопростенолом 3 жінок з легеневою гіпертензією в ІІІ триместрі. Одна пацієнтка померла у терміні 28 тижнів через годину після встановлення діагнозу. Інші 2 жінки народили дітей вагою 3333 грами та 2905 грамів, відповідно.

В іншому випадку первинної легеневої гіпертензії 34-річна жінка завагітніла двійнею після 1,5 річної безперервної внутрішньовенної інфузії епопростенолу (40 нг/кг/день). Жінка також приймала варфарин (антикоагулянт), дигоксин (серцевий глікозид), фуросемід (діуретик), спіронолактон (калійзберігаючий діуретик), сульфат заліза. Вона вперше звернулась у терміні 15-ти тижнів, на коли вже не приймала варфарин. Через 2 тижні ультразвукове дослідження виявило загибель одного плода та гідроцефалію і двобічну клишоногість в другого. Проведено 2 курси лікування септицемії (виникла внаслідок наявності центрального катетеру) ванкоміцином (глікопептидний антибіотик) та гентаміцином (антибіотик-аміноглікозид). Доза епопростенолу була підвищена до 60 нг/кг/годину і вагітність прогресувала. Для дозрівання легень призначено бетаметазон (кортикостероїд). Оксид азоту почали вводити через назальну канюлю безпосередньо перед кесаревим розтином  (сідничне передлежання). Живий хлопчик вагою 2155 грам з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, мав виражену гідроцефалію та лицеві аномалії, характерні для фетального варфаринового синдрому (варфарин). Введення оксиду азоту припинили через 40 днів, мати виписана додому на 43 день на дозі епопростенолу 77 нг/кг/годину.

Повідомлення 2004 року описує використання епопростенолу внутрішньовенно та інгаляційно для лікування важкої первинної легеневої гіпертензії. Внутрішньовенне введення розпочали на 26-му тижні, а на 35-му – замінили на інгаляційне введення. В результаті вагінальних пологів народився здоровий хлопчик вагою 2250 грам з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, який був здоровим також  і у віці 6 місяців.

У 2005 році повідомили про 3 жінок з легеневою артеріальною гіпертензією, лікованих при вагітності епопростенолом. Дві пацієнтки отримували епопростенол та варфарин до вагітності, із заміною варфарину на низькомолекулярний гепарин на ранніх термінах вагітності. Третій пацієнтці розпочали терапію епопростенолом на 16-му тижні. Кесаревий розтин проведено на 32, 32 та 28 тижнях вагітності, відповідно, з вагою немовлят 1700, 1500 та 795 грам, відповідно. Останнє згадане немовля народилось у матері з синдромом Ейзенменгера*** передчасно через затримку розвитку, але всі троє дітей здужали.

Повідомляється про лікування легеневої гіпертензії з використанням епопростенолу в 14 жінок, в деяких з них тільки наприкінці вагітності. Несприятливі результати не асоціювались з впливом препарату, однак, повідомляється кілька деталей про стан новонароджених. Більшість з цих вагітностей закінчились передчасно через материнське захворювання або стан плода. Невідомо, чи простациклін модифікує проблеми недоношеності.

Інше повідомлення інформує про 20-річну жінку, ліковану від легеневої гіпертензії ніфедипіном (антагоніст іонів кальцію) на початку ІІ триместру, потім перейшли на силденафіл (стимулятор функції спинного мозку), а далі – епопростенол внутрішньовенно та гепарин підшкірно у 23 тижні. Ріст плода відновився на фоні продовження лікування епопростенолу з підвищенням дози протягом вагітності. Пологи викликали на 36-му тижні, дитину виписали додому на 6 день, але вона померла на 11 день життя, ймовірно, від синдрому раптової дитячої смерті. На аутопсії не виявлено серцевих аномалій. Невідомо, чи епопростенол був причиною смерті немовляти.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Однак, цей препарат не є активним при пероральному прийомі і не очікується його біодоступність для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Більше того, простагландини призначаються з успіхом безпосередньо інгаляційно недоношеним новонародженим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при преклінічних дослідженнях лікування простацикліном самок та самців щурів дозами, які в 2,5 разів перевищували рекомендовану для людини, не знижувало фертильності.

Старіші дослідження, при яких вимірювали рівень метаболітів простацикліну, припустили, що цей простагландин може відігравати роль в функціях фолікулів яєчника та жовтого тіла. Лікування in vitro перфузованих яєчників щурів аналогом простацикліну, додаванням до лютеїнізуючого гормону призвело до більшої стимуляції  овуляції, ніж при застосуванні тільки самого лютеїнізуючого гормону. Виходячи з даних, що простациклін стимулює  продукцію цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату) частиною жовтого тіла людини in vitro,  припустили певну роль простацикліну в підтримці жовтого тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.09.2016 р.