ЕНФЛУРАН

Група/призначення:  

Засоби для загальної анестезії. Галогенований інгаляційний анестетик, до цього класу також належать: десфлуран, галотан, ізофлуран, метоксифлуран, севофлуран. Покази: інгаляційний наркоз.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми: етран.

Діюча речовина: енфлуран.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Енфлуран був тератогенним у мишей, але не у щурів. Відсутні повідомлення про використання на ранніх термінах вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період органогенезу не дозволяє оцінити ризик виникнення структурних аномалій. Окрім того, загальна анестезія, як правило, пов’язана із застосуванням багатьох препаратів. Хоча тератогенність не описана для інших двох галогенованих загальних анестетиків – галотану та метоксифлурану, досвід застосування в І триместрі доступний тільки для галотану. Енфлуран призначається безпосередньо перед пологами для аналгезії та анестезії. Вважається, що це не повинно вплинути на новонародженого інакше, ніж інші загальні анестетики. Вплив на матку (релаксація та посилення кровотечі) також аналогічний до дії інших препаратів цього класу. Всі анестетики можуть призводити до пригнічення новонародженого, що може тривати 24 години і довше.

Потенційна репродуктивна токсичність (спонтанні аборти та неплідність) при професійному впливі ізофлурану не вивчалась, але викликає стурбованість, виходячи з концентрації, виявленої одним дослідженням. Надалі в цьому дослідженні визначався професійний вплив закису азоту і було з’ясовано, що медпрацівники зазнавали впливу закису азоту та інших анестетиків одночасно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не виявили ознак карциногенності чи мутагенності. Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з 4-кратними клінічними дозами не продемонстрували порушення фертильності або шкоди для плода. Дослідження 1981 року в мишей оцінювало вплив суб- та анестетичних концентрацій енфлурану. Високий рівень впливу (в 100 рази вищий за професійний вплив в операційних без очисного обладнання) асоціювався з малими варіаціями (поперекові ребра, збільшення кавіації тазу) та  вроджені вади (розщілина піднебіння, малі скелетні та вісцеральні аномалії). Наслідки більш виражені, ніж від метоксифлурану, але менші, ніж від галотану.

Друге дослідження цих же авторів порівнювало вплив на вагітних щурів загальних анестетиків. Це були наступні препарати (в дужках доза): закис азоту (75%; 0,55 МАК), енфлуран (1,65%; 0,75 МАК), галотан (0,8%; 0,75 МАК), ізофлуран (1,05%; 0,75 МАК). МАК – мінімальна альвеолярна анестетична концентрація – це концентрація, при якій 50% обстежених не реагують на болючi подразники. Кожний препарат призначався на 6 годин послідовно 3 дні в одному з 3 наступних періодів вагітності: 8-10 дні, 11-13 або 14-16 дні. При порівнянні з контрольною групою спостерігали істотне зменшення надбавки ваги матерями в трьох групах (закис азоту, ізофлуран, енфлуран) після випливу на 14-16 дні. Такий вплив призводив до істотного зменшення ваги плодів у всіх 4 групах, а при впливі на 8-10 дні – в 3 групах (крім закису азоту). Вплив закису азоту на 14-16 дні спричиняв істотне (трикратне) зростання рівня резорбції та втрати плодів. Однак, в жодній з груп не спостерігали малих та великих вроджених вад розвитку.

Дослідження 1990 року визначало вплив протягом 8 годин севофлурану та енфлурану в комбінації з 3 різними концентраціями кисню. Обидва препарати призводили до розщілини піднебіння, але частота була нижчою від показника при впливі галотану. Підвищення концентрації кисню знижувало частоту цієї вади.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Тератогенність ізофлурану, енфлурану, севофлурану оцінювали  за впливом кожного на проліферацію та диференціацію клітин в G₁-фазі клітинного циклу. Теоретично вважається, що нормальний розвиток в період ембріогенезу, органогенезу, гістогенезу залежить від проліфераційних та диференціальних процесів міграції клітин. Так, до прикладу вальпроєва кислота, відомий тератоген для людини, є потенційним інгібітором G₁-фази in vitro при концентрації, вдвічі нижчій від терапевтичної концентрації в плазмі. При концентрації анестетиків, вдвічі меншій за МАК, антипроліферативна ефективність 3 препаратів була наступною: ізофлуран = енфлуран > севофлуран. Автори дійшли висновку, що ці три препарати не мають специфічних для вальпроату властивостей, що проявляються in vitro.

Два рев’ю дійшли висновку, що інгаляційні анестетики вільно проходять до тканин плода і, в більшості випадків, концентрація в матері та плода однакова. Молекулярна вага енфлурану та наявність його в головному мозку матері підтримують таке припущення.

Дослідження 1977 року (in vitro) продемонструвало статистично значимий депресивний ефект ізофлурану на міометрій при та поза вагітністю. Три анестетики (ізофлуран, енфлуран, галотан) вивчались в 3 концентраціях (0,5, 1,0 та 1,5 МАК). Ступінь пригнічення залежала від дози кожного препарату і була однаковою.

Невелике дослідження 1983 року порівнювало стан новонароджених у 4 групах (по 10 в кожній), народжених жінками, які отримували для анестезії при кесаревому розтині наступні препарати: 50% закису азоту та 50% кисню самостійно або в комбінації з 0,5% галотану, 1,0% енфлурану, або 0,75% ізофлурану. В одного новонародженого з групи енфлурану оцінка за шкалою Апгар на 1-й хвилині становила <7, а у всіх інших – ≥7 на 5-й хвилині. Не спостерігали істотної різниці між групами при нейроповедінковому оцінюванні на 2-4 годині після пологів або при аналізі газового складу крові матері та пуповинної в пологах.

Дослідження 1996 року визначало, чи вагітність знижує МАК. Було призначено енфлуран та галотан 16 жінкам (по 8 в кожній групі), яким було призначено переривання вагітності на 8-13 тижнях з 16 не вагітними жінками із запланованою лапароскопічною стерилізацією (по 8 в групах галотану та енфлурану). У вагітних середня МАК 0,15 об’єм % (межі 0,95-1,25) була меншою, аніж у не вагітних 1,65 об’єм % (межі 1,45-1,75; р=0,0007). Зниження % у вагітних склало 30% (24%-36%). Аналогічні результати отримано для галотану.

Щодо професійного впливу: концентрація енфлурану в операційних приміщеннях становила 5-46 ppm (частин на мільйон, parts  per million) в повітрі біля анестезіологів та 1-8 ppm біля хірургів. Рев’ю 1988 року вивчало результати кількох досліджень щодо можливої асоціації між професійним впливом анестетичних газів та несприятливими результатами вагітностей. Не виявлено асоціації між таким впливом і вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1982 року проводило нейроповедінкову оцінку новонароджених протягом перших 24 годин життя. Матері цих дітей перед вагінальними пологами отримали анестезію у складі або енфлурану, або закису азоту (обидва в суміші з киснем) або без інгаляційного анестетика. Тестування проводили за неврологічними та адаптаційними показниками (Neurological and adaptive capacity scores, NACS) на 15 хвилині, 2 годині, 24 годинах життя та за шкалою ранньої оцінки нейроповедінки (Early Neurobehavioral Scale) на 2 та 24 годинах. У всіх групах показники були найнижчими на 2 годині без істотної різниці між групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча енфлуран призначається в пологах, вплив на немовля, яке одразу після народження знаходиться на грудному вигодовуванні, не описаний. Ймовірно, препарат виводиться з молозивом та молоком, що припускається за наявністю його в крові матері та виходячи з молекулярної ваги, але вплив на немовля такої кількості невідомий. Однак, ризик для немовляти на грудному вигодовуванні здається низьким. Інший галогенований анестетик галотан американською академією педіатрії вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вважається, що існує певний репродуктивний ризик при використанні деяких анестетиків (самовільні викидні та неплідність). Дослідження щодо впливу інгаляційних анестетиків на працівників відділень інтенсивної терапії залучило 50 дорослих пацієнтів і наступні препарати: ізофлуран (N=19), десфлуран (N=31) за 1-годинний період. Половина пацієнтів була відключена від штучної вентиляції. Вплив постійно вимірювався з області плечей (так звана дихальна зона) медсестер. Концентрація ізофлурану та десфлурану в цій зоні перевищувала допустимі межі NIOSH в  37% та 87% випадків, відповідно, по часу 12% для ізофлурану та 49% для десфлурану. Автори вважають, що це може бути найгіршим результатом («worst-case analysis»), враховуючи обмеження цього дослідження.

Дослідження 2004 року виявило істотну асоціацію між материнським професійним впливом анестетиків при вагітності та певним дефіцитом розвитку у їхніх дітей, включно з великим та тонким моторним розвитком, неуважністю/гіперактивністю, показниками IQ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.03.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.03.2018 р.