КЛОЗАПІН

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий.

Належить до групи похідних дібензапіну, куди також входять азенапін, локсапін, оланзапін, кветіапін.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми:

Лепонекс, лепотекс, клозарил.

Діюча речовина: клозапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Результати експериментів у тварин та обмежений досвід застосування клозапіну у людини при вагітності не свідчить про зростання частоти вроджених вад. Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним.  Враховуючи захворювання, при яких призначається клозапін, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.При прийомі клозапіну існує ризик виникнення агранулоцитозу, тому його слід призначати при забезпеченні постійного моніторингу лейкоцитів.

Більш детальна інформація міститься в реєстрі, створеному виробником (Clozaril National Registry – http://www.clozaril.com).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у мишей, щурів, кролів були негативними. У щурів та кролів використовували дози до 40 мг/кг/день, що приблизно в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини. Дослідження поведінки мишей, які отримували клозапін в дозі до 30 мг/кг/день з питною водою в періоди вагітності, лактації та раннього дитинства, виявили  вплив клозапіну на активність (пересування). Такі знахідки потребують додаткових випробувань. При цьому дослідженні не виявили змін при навчанні та запам’ятовуванні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відомо про понад 65 випадків прийому при вагітності клозапіну, половина з них – в І триместрі. Наводимо деякі з них, хоча вони не вказують на причинно-наслідковий зв’язок.

1. Нічим непояснені судоми на 8 день життя у немовляти з пренатальним впливом клозапіну. Мама також приймала при вагітності галоперидол (антипсихотичний препарат) та лоразепам (транквілізатор). Судоми не можна чітко віднести до впливу препарату при вагітності, але вони є нечастим ускладненням при лікуванні клозапіном у дорослих.
2. Дві послідовні вагітності в однієї жінки були ускладнені гестаційною гіпертензією в ІІІ триместрі. Обидві дитини народились на 39 тижні і нормально розвивались у віці 20 та 6 тижнів, відповідно.
3. Транзиторна неонатальна лейкопенія після лікування клозапіном при вагітності; в дорослих відомо про таке ускладнення.
4. 2 послідовні успішні вагітності у пацієнтки з гестаційним діабетом, асоційованим з ожирінням при І вагітності. Обидва немовлята були доношеними, розвиток у віці 5 та 3 років був в межах норми, відповідно.
5. Немовля, народжене у віці 28 тижнів з численними ускладененнями внаслідок недоношеності. Мама з гестаційним діабетом приймала клозапін протягом вагітності.
6. Вплив низьких доз клозапіну (50-75 мг/день) протягом вагітності, внутріутробна загибель плоду у терміні 32 тижнів, що було виявлено через 9 днів. При цьому вроджені вади не діагностовано. Щодо матері: психотичні епізоди, погане харчування, неналежний акушерський нагляд.
7. Здорова дівчинка у матері, яка приймала клозапін в дозі 100 мг/день протягом вагітності. Дитина також зазнала впливу препарату в період грудного вигодовування протягом року. Розвиток був нормальним, за винятком затримки початку мовлення, однак у віці 5 років мовлення було в межах норми.
8. Транзиторний синдром в’ялої дитини (floppy infant syndrome; гіпотонія, летаргія, порушення смоктання) у немовляти, народженого на 37 тижні після прийому мамою протягом вагітності клозапіну (200-300 мг/день) та високих доз лоразепаму (7,5-12,5 мг/день). Відсутня інформація про синдром в’ялої дитини при вживанні тільки клозапіну.
9. Уповільнення серцевого ритму без клінічно значимих ускладнень  у плода, який зазнав впливу клозапіну (300 мг/день) та аріпіпразолу (10 мг/день, антипсихотичний препарат); в новонародженого також не було ускладнень.
10. 27-річна вагітна в терміні 39 тижнів здійснила спробу суїциду, прийнявши 10-20 грам клозапіну. Жінка до цього приймала клозапін (припинила в І триместрі), а вальпроєву кислоту (протисудомний препарат), прометазин (антигістамінний препарат, блокатор Н1-рецепторів), рисперидон (антипсихотичний препарат), флуоксетин (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну) – до кінця вагітності.  Мати після спроби суїциду перебувала в комі, але видужала. Через день після спроби суїциду народилась дитина, яка незабаром померла. При аутопсї виявили високі концентрації клозапіну та норклозапіну.
11. Здоровий хлопчик з 95 перцентилем ваги та росту народився терміново без ускладнень, мама протягом вагітності приймала клозапін (початкова доза 325 мг, знижена до 100 мг/день перед пологами). Дитина потребувала стаціонарного лікування з 2 до 17 дня через блювоту та здуття кишечника. Концентрація клозапіну та його метаболіту десметилклозапіну в крові немовляти, яке не знаходилось на грудному вигодовуванні, становили 103 нг/мл і 47 нг/мл на 5 день та 45 нг/мл і 26 нг/мл на 8 день, відповідно. У віці 2 років дитина нормально розвивалася. Гастроінтестинальні симптоми автори віднесли до антихолінергіних ефектів клозапіну.
12. Повідомлення від 1994 року: жінка на підтримуючій дозі клозапіну 100 мг/день перед вагітністю та до 32 тижня вагітності, коли її було знижено до 50 мг/день до народження на 41 тижні здорової дівчинки, без психомоторних відхилень до віку 6 місяців.    Протягом вагітності визначали концентрацію клозапіну в сироватці матері: 38-55 нг/мл при дозі 100 мг/день та 14,1-15,4 нг/мл при дозі 50 мг/день. При народженні концентрація в пуповині становила 27 нг/мл (у матері 14,1 нг/мл), співвідношення приблизно 2. Концентрація в амніотичній рідині склала 11,6 нг/мл.

Популяційні дослідження

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про аналіз ваги новонароджених (37-42 тижні), які зазнали пренатального впливу типових (N=45) та атипових (N=25) антипсихотичних препаратів або медикаментів, які, як вважається, не впливають на вагу при народженні (N=38). Троє дітей були під дією клозапіну і були великими для гестаційного віку.  Це дослідження не врахувало інші фактори: вагу матері, зловживання алкоголем, тютюном, забороненими препаратами.

Проводилось когортне дослідження в групі пацієнток, які приймали антипсихотичні препарати і звернулись до тератологічної служби в зв’язку з вагітністю. Серед них були 6 вагітностей з прийомом клозапіну в І триместрі. Багато жінок також приймали інші психотропні препарати, в тому числі звичайні антипсихотики, антидепресанти, бензодіазепіни, літій, протисудомні препарати. Не виявлено статистично значимої різниці у частоті вроджених вад розвитку в основній групі (0,9%) при порівнянні з контрольною  (1,5%). Дані щодо окремих препаратів не надаються.  Спостерігали вищий рівень низької ваги при народженні в основній групі – 10% проти 2% в контрольній. Не повідомляється про неонатальні ускладнення, навіть у дітей, які зазнали впливу антидепресантів чи бензодіазепінів в ІІІ триместрі вагітності. На відміну від середньостатистичної жінки, яка потребує лікування антипсихотичними препаратами, жінки в цьому дослідженні, як правило, мали вищий рівень освіти та соціально-економічний статус і, відповідно, були більш мотивованими для отримання належної пренатальної допомоги.

При іншому когортному дослідженні проспективно наглядали за 36 випадками прийому в І триместрі клозапіну та 59 – інших антипсихотичних препаратів. Порівняння проводилось з контрольною групою без вживання препаратів. Частота вроджених вад в основних групах склала 11,4% (8/70), що значно перевищувало цей показник в контрольній – 4,2% (21/500).  Однак, сюди включили 2 випадки затримки психомоторного розвитку, що, зазвичай, не відносять до вроджених вад. Не було виявлено характерних вад. В групі клозапіну виявлено одну ваду – розщілину хребта.

FDA отримав інформацію про наступні 9 несприятливих наслідків вагітностей при вживанні клозапіну: неонатальна гіпокальціемія, конвульсії; асиметрія сідничної складки; синдром Тернера (хромосомна аномалія); самовільний аборт, набрячна дегенерація ворсинок (хромосомна аномалія); самовільний викидень у 8 тижнів (аномалія плідного мішка); множинні вроджені вади, не уточнені, вагітність перервана; вроджена сліпота; клинодактилія великих пальців кистей та стоп;  неонатальний мозковий крововилив.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Деякі коментатори пропонують підтримувати пацієнток з важкими психічними захворюваннями на цьому і подібних препаратах, якщо краще вивчені препарати не ефективні або не допускається при вагітності, оскільки користь для матері є переконливою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє про накопичення клозапіну в грудному молоці на основі даних від експериментальних тварин та аналізу зразків молока 1 жінки. Доступне 1 повідомлення про затримку початку мовлення у немовляти, яке зазнало впливу препарату пренатально та в період лактації.

Деякі дослідники сумніваються в можливості грудного вигодовування при прийомі мамою клозапіну через можливий агранулоцитоз. Рішення слід приймати індивідуально.

Американська академія педіатрії класифікує клозапін як препарат, дія якого на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

На відміну від інших антипсихотичних препаратів, клозапін не асоціюється з підвищенням рівня пролактину.  Тому він з меншою ймовірністю може викликати сексуальну дисфункцію в обох статей та ановуляцію і неплідність у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.02.2016 р.