КЛАВУЛАНОВА КИСЛОТА

Група/призначення:

Входить до складу комбінованих препаратів разом з антибіотиками (амоксицилін або тикарцилін).

Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до пеніцилінів. Присутність клавуланової кислоти у складі комбінованих препаратів захищає антибіотик від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії. Таким чином, комбіновані препарати виявляють властивості антибіотика широкого спектру дії та інгібітору бета-лактамаз.

Альтернативні назви / синоніми:

Клавуланат, клавуланат калію.

Комбіновані препарати: амоксиклав (1 флакон містить  амоксициліну – 1000,0 мг, клавуланової кислоти – 200,0 мг); ко-амоксиклав (1 таблетка містить 250/500 мг амоксициліну та 125 мг клавуланової кислоти); бактоклав (1 таблетка містить амоксициліну 500 мг, клавуланової кислоти 125 мг); панклав (1 таблетка містить амоксициліну 500 мг, клавуланової кислоти 125 мг); клавам (1 флакон містить амоксициліну 1000 мг, клавулонової кислоти 200 мг), тиментин (1 флакон містить тикарциліну 1,5 або 3 грами, клавуланової кислоти 0,1 або 0,2 грами).

 Діюча речовина: клавуланова кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кілька досліджень повідомили про використання амоксициліну та клавуланату калію з приводу різних інфекцій при вагітності. При цьому не спостерігали несприятливих наслідків у плодів чи новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення в період вагітності клавуланату калію в комбінації з амоксициліном чи тикарциліном не призводило до несприятливим наслідків у плодів мишей, щурів та свиней.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При прийомі одноразової дози амоксициліну (250 мг) та калію клавунату (125 мг) обидва препарати проникали через плаценту до плода. В пуповині визначались через 1 годину після дози, пік наступав через 2-3 години. При одному дослідженні середній пік в сироватці матері та пуповинній крові виникав через 2 години з рівнями 2,20 та 1,23 мкг/мл, відповідно, співвідношення плід: мати становило 0,56. Продемонстровано присутність в навколоплідних водах як амоксициліну, так і клавуланату з піком останнього (0,44 мкг/мл) через 5,5 годин після призначення.

Дослідження з використанням перфузованої плаценти людини in vitro продемонструвало трансфер клавуланату калію при концентрації його на материнській стороні 10-13 мкг/мл та відсутність такого процесу при концентрації 2-6 мкг/мл. Плодово/материнський градієнт на рівні 1:1 відзначався при найвищій концентрації.

Рандомізоване дослідження 2001 року (ORACLE 1) проводилось серед пацієнток з передчасним розривом мембран для визначення переваг 3 схем антибіотиків. З групою плацебо (N=1225) порівнювали наступні антибіотики: еритроміцин 250 мг (N=1197), амоксицилін 250 мг, клавуланову кислоту 125 мг (N=1212) або обидва (амоксицилін-клавуланова кислота) (N=1192) 4 рази на день протягом 10 днів або до пологів. Основними критеріями оцінки були конкретні результати або їх складові: неонатальна смерть, хронічне захворювання легенів або велика аномалія головного мозку. Згідно з цими результатами не виявлено переваг над плацебо в двох групах, в яких жінки приймали амоксицилін та клавуланову кислоту, в той же час, в результаті використання еритроміцину зареєстровано значно кращі результати. При порівнянні будь-якого випадку з впливом амоксициліну-клавуланової кислоти з випадком без впливу цих препаратів при підозрі або підтвердженому некротизуючому ентероколіті у новонароджених результати були наступними: 92 (3,8%) та 58 (2,4%) (р=0,004). На думку авторів можливою причиною виникнення некротизуючого ентероколіту був той факт, що для лікування Clostridium difficile була обрана комбінація амоксицилін-клавуланова кислота при наявності аномальної колонізації шлунково-кишкового тракту немовляти.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 556 новонароджених, які зазнали впливу клавуланової кислоти  (мабуть, в комбінації з пеніцилінами) в І триместрі. Зареєстровано 24 (4,3%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 24. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 5/6; полідактилії – 1/2; розщілини хребта – 2/0,3; орофаціальних розщілин – 2/1; редукційних вад кінцівок – 0/1; гіпоспадії -1/1. Тільки щодо розщілини хребта можна припустити асоціацію, але слід враховувати можливий вплив інших факторів, таких як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

Використання комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою у 80 жінок з приводу бактеріурії при вагітності не асоціювалось з несприятливими наслідками для потомства. Основним побічним ефектом таких комбінованих препаратів для матері є подразнення вагіни, що може бути спричиненим надмірним ростом Candida або інших опортуністичних організмів.

Дослідження з використанням телефонного опитування 191 жінки, яка використовувала в І триместрі вагітності клавуланову кислоту з амоксициліном не виявило статистично значимої різниці показників частоти великих вроджених вад, самовільних викиднів, гестаційного віку, ваги новонароджених.

Проспективне рандомізоване контрольоване подвійно сліпе дослідження 1997 року вивчало вплив двох схем антибіотиків (ампіцилін–сульбактам протягом 72 годин, а далі амоксицилін-клавуланат або ампіцилін протягом 72 годин, а за ним – амоксицилін).  Це було ефективним для профілактики у жінок з передчасним розривом мембран, які отримували антенатально тільки кортикостероїди. Хоча обидві комбінації антибіотиків зменшили частоту неонатальної смертності, сепсису, респіраторного дистрес-синдрому та підвищили вагу новонароджених в порівнянні з кортикостероїдами без комбінації з іншими препаратами, статистичного значення було досягнуто тільки при застосуванні наступної схеми: ампіцилін-сульбактам/амоксацилін-клавуланат (26,3% проти 48,6%; р≤0,05).

Два дослідження, які аналізували використання клавуланової кислоти з амоксициліном у вагітних з передчасним допологовим розривом мембран, повідомили про можливе підвищення ризику неонатального некротизуючого ентероколіту при порівнянні з жінками, які не отримували антибіотиків або лікувались іншими антибіотиками.

Спостереження за дітьми до віку 7 років не виявило довготривалих наслідків у випадку пренатального впливу клавуланату. Інші дослідники не відзначили підвищеного ризику некротизуючого ентероколіту після призначення матерям клавуланової кислоти з амоксициліном з приводу передчасного розриву мембран.

Застосування препарату під час вигодовування:

Як амоксицилін, так і тикарцилін проникають до грудного молока, а відносно клавуланату калію інформація відсутня. Такий трансфер очікується, виходячи з молекулярної ваги сполуки, вплив на немовля при цьому невідомий.

Доступне повідомлення про дослідження, при якому автори попросили матерів в період лактації спостерігати за їхніми немовлятами щодо ознак несприятливого впливу (труднощі вигодовування, стискання язика, зміни частоти та консистенції стільця, висипка на шкірі) та слідкувати за вагою і розвитком жовтяниці. Не виявлено статистичної різниці при порівнянні показників від 45 матерів контрольної групи та 14 жінок, які приймали амоксицилін-клавуланат.

Препарат часто використовується в педіатричній практиці.

Згідно з переліком ВООЗ основних лікарських засобів амоксицилін є сумісним з грудним вигодовуванням (WHO / UNICEF 2002).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/amoxicillin-clavulanate/product/).

Адаптовано 19.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2020 р.