АСПІРИН

Група/призначення:

Нестероїдні протизапальні препарати.

Альтернативні назви / синоніми: ацетилсаліцилова кислота.

Діюча речовина: ацетилсаліцилова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в низьких дозах, при повній дозі припускається ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування високих доз аспірину при вагітності регулярно або з перервами є протипоказаним. Препарат може впливати на механізми гемостазу в матері та новонародженого, що призводить до підвищеного ризику кровотеч. Високі дози можуть асоціюватися з підвищенням рівня перинатальної смертності, затримки внутрішньоутробного розвитку, тератогенних наслідків. Низькі дози – 80 мг/день – є корисними при вагітностях у жінок з системним червоним вовчаком з наявністю антитіл. При вагітностях з ризиком гестаційної гіпертензії та прееклампсії, при наявності внутрішньоутробної затримки розвитку у плода низькі дози аспірину (40-150 мг/день) можуть мати переваги, але це потребує додаткових досліджень. Призначення перед пологами може подовжувати вагітність та пологи. Хоча аспірин використовується в якості токолітичного* агенту, в новонародженого можуть виникати важкі кровотечі. При вживанні жінкою повної дози препарату  на пізньому терміні вагітності може виникати передчасне закриття артеріальної протоки, наслідком чого є легенева гіпертензія. Якщо необхідно призначати анальгетик або антипіретик перевага надається ацетамінофену (парацетамол).

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

При застосуванні дуже високих доз аспірин є тератогенним для гризунів, що найчастіше проявляється дефектами черепа, нервової трубки, вадами серця. У щурів при обмеженні харчування та введенні аспірину в дозі 250 мг/кг/день спостерігали вдвічі вищу частоту вроджених вад розвитку в порівнянні з тими тваринами, що приймали аспірин без обмежень в харчуванні. Найчастіше реєстрували деформації ребер та кінцівок і пупкові кили. Високі дози аспірину призводили до подібної ембріотоксичності у макак-резус. Аномалії включали дефекти нервової трубки, скелетні аномалії, розщілини обличчя.

Рев’ю літературних даних щодо досліджень в експериментальних тварин повідомляє про  діафрагмальну килу, дефект міжшлуночкової перетинки. Дефекти середньої лінії при застосуванні аспірину чи інших нестероїдних протизапальних препаратів. Аналіз відзначає недостатню якість доступних повідомлень, але дослідження у щурів з болюсним** введенням максимальної толерантної дози аспірину, як і деяких зворотних інгібіторів ЦОГ-1 (циклооксигеназа-1, простагландин-ендопероксид-синтаза-1 (PTGS1), основний фермент в метаболічному шляху синтезу простагландинів з арахідонової кислоти) продемонструвало послідовне виникнення дефектів середньої лінії та кардіальних вад. У кролів через материнську токсичність неможливо призначати достатньо високі дози аспірину щоб продемонструвати дефекти у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При восьми дослідженнях з охопленням понад 54000 пацієнток аспірин приймали в певні періоди вагітності понад 33000 жінок (61%). Насправді ця частота вища, оскільки багато вагітних або не пам’ятають про прийом аспірину або вживають медикаменти, не знаючи, що вони містять саліцилати. Тому оцінка впливу аспірину на плід утруднюється таким частим і прихованим споживанням. Однак, деякі токсичні ефекти впливу на матір та плід високих доз аспірину відомі з 1893 року.

Несприятливі наслідки у матері можуть включати анемію, до або післяпологову кровотечу, пролонговану вагітність та пологи, останнє пов’язано з пригніченням синтезу простагландину.

Австралійське дослідження виявило, що регулярний прийом аспірину призводить до ускладнень в пологах (кесаревий розтин, сідничне передлежання, накладання акушерських щипців). Невеликі дози аспірину можуть знижувати екскрецію естріолу з сечею.

Для лікування при загрозі передчасних пологів призначається аспірин самостійно або в комбінації з бета-адреноміметиками. Хоча в немовлят ускладнення зустрічались не часто, ускладнення у матерів за даними одного дослідження включали незалежне від дози подовження часу кровотечі, залежні від дози головокружіння, шум у вухах, головний біль, гіпервентиляцію.

У двох пацієнток, які приймали часті дози аспірину спостерігали наздатність внутрішньоматкових засобів попередити запліднення. Це можна пояснити протизапальною дією аспірину.

Низькі дози аспірину (біля 85 мг/день) використовували для лікування тромбоцитопенії у 19 жінок (число тромбоцитів <60000/мм³), в яких була внутрішньоутробна затримка розвитку плодів або токсемія. У 5 жінок з певною відповіддю на аспірин не було покращення показника об’єму плазми або стану плода.

Жінок з системним червоним вовчаком, ускладненим наявністю антитіл лікували низькими дозами аспірину (80 мг/день) в комбінації з преднізоном для зниження частоти втрат вагітностей. Така терапія не асоціювалась з індукованими препаратом ускладненнями з боку немовлят та матерів.

Ряд досліджень вивчали ефекти низьких доз аспірину (40-150 мг/день) для попередження гестаційної гіпертензії, прееклампсії, еклампсії та асоційованого з цими станами ризиком внутрішньоутробної затримки розвитку плода та смертності. Низькі дози аспірину позитивно впливають шляхом незворотної інактивації циклооксигенази тромбоцитів, що призводить до більшого пригнічення синтезу тромбоксану А2, аніж простацикліну. Це пригнічення відновлює співвідношення двох субстанцій  до нормального рівня. Після тривалого застосування низьких доз аспірину не спостерігали  індукованої аспірином фетальної або неонатальної токсичності. Відсутність токсичності можна частково пояснити знахідками, отриманими при дослідженні 1989 року: призначали 60-80 мг аспірину в день, починаючи за 3 тижні до пологів і до народження дитини і виявили пригнічення циклооксигенази в тромбоцитах матері, але не в новонародженого.Такі результати отримано при інших дослідженнях з дозами 60-150 мг/день.Токсичні прояви, асоційовані з використанням повної дози препарату перед пологами, такі як кровотечі, передчасне закриття артеріальної протоки, легенева гіпертензія, подовжена гестація та пологи не спостерігали на фоні низьких доз. Хоча такі результати заспокоюють, деякі вчені вважають, що ризик для плода недостатньо вивчений. Найновіші дослідження не виявляли важких ускладнень у новонароджених, включно з кровотечами. В одному з таких досліджень рандомізовано поділили 33 жінок з ризиком гестаційної гіпертензії для прийому аспірину (N=17) або плацебо (N=16) на 12 тижні вагітності (просте сліпе дослідження). У жінок з першої групи, які отримували аспірину 60 мг/день від цього моменту до пологів була довша тривалість вагітності (39  проти 35 тижнів) і вони народили дітей з більшою вагою  (2922 проти 2264 грам). В жодної жінки з групи аспірину не розвинулась гіпертензія, в той час як в 3 жінок з групи плацебо таке ускладнення виникло. Подвійне сліпе дослідження рандомізовано поділило на 2 групи 65 жінок з підвищеним артеріальним тиском при тестуванні у терміні 28-29 тижнів вагітності: одну групу жінок лікували аспірином в дозі 100 мг/день (N=34), а іншу – плацебо (N=31). У 4-х жінок (11,8%) з групи аспірину розвинулась гестаційна гіпертензія в порівнянні з 11 жінками (35,5%) з групи, яка отримувала плацебо.

Наслідки при пренатальному впливі  аспірину у плодів та немовлят (крім вроджених вад) можуть включати наступні: підвищення рівня перинатальної смертності, затримку внутрішньоутробного розвитку, вроджену інтоксикацію саліцилатами, зменшення здатності зв’язування альбуміну. Останній ефект не призводив до підвищення частоти жовтяниці. Показник перинатальної смертності за даними австралійського дослідження був більшою мірою обумовлений мертвонародженнями, аніж смертністю немовлят. Деякі випадки мертвонароджень асоціювались з допологовими кровотечами, а інші – з передчасним закриттям артеріальної протоки пренатально. У тварин продемонстровано, що останнє є результатом пригнічення аспірином простагландин синтетази. Однак, велике проспективне американське дослідження із залученням 41337 пацієнток, 64% з яких приймали аспірин протягом певного часу при вагітності, не продемонструвало, що аспірин є причиною мертвонароджень, неонатальної загибелі, зменшення ваги новонароджених. Різниця цих даних можлива через використання вищих доз аспірину в Австралії. Надмірне використання аспірину вважають причиною мертвонародження плода з наступними рівнями саліцилатів у крові та печінці: 25-30 та 12 мг/дл, відповідно. Вроджена саліцилатна інтоксикація виявлена у 2 новонароджених з впливои високих доз аспірину перед пологами. Хоча обидва немовлята вижили, в одного відзначали синдром відміни з другого дня життя у вигляді гіпертонії, збудження, пронизливого крику, рефлекторної дратівливості. Рівень саліцилату в крові становив 31 мг/дл. Більшість симптомів поступово зникла за 6 тижнів, але помірна гіпертонія залишалась.

Дослідження випадок-контроль (1996 рік) вивчало зв’язок між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) з персистуючою легеневою гіпертензією. Основну групу становили діти вагою, принаймні, 2500 грам при народженні (N=103) без вроджених вад розвитку, а контрольну – доношені немовлята без вроджених вад (N=298). В основній групі 26 матерів приймали аспірин або інші НПЗП. Оскільки 34% дітей з основної групи та всі з контрольної народились в одній медичній установі дослідники провели два аналізи  – для цих новонароджених та для всіх разом. Для всієї групи в цілому співвідношення шансів становило для аспірину 4,9 (95% ДІ 1,6-15,3) та НПЗП 6,2 (95% ДІ 1,8-21,8), для народжених в одній лікарні: для аспірину 9,6 (2,4-39,0) та НПЗП 17,5 (4,3-71,6). Термін впливу препаратів був наступним: 3 місяці для аспірину та 1 місяць для НПЗП. Отримані результати дозволили припустити наступні висновки: препарати призводять до раннього  структурного ремоделювання або функціонального порушення судинної системи легень; препарати також приймали в ІІІ триместрі; існує інша неідентифікована причина легеневої гіпертензії. Найбільш ймовірним з них є вплив препаратів у ІІІ триместрі, що асоціюється з пренатальним механізмом передчасного закриття артеріальної протоки і призводить до підвищення ризику легеневої гіпертензії.

Призначення аспірину в дозах 325-650 мг за тиждень до пологів може пошкодити згортанню крові в новонароджених. Дослідження Bleyer та Breckenridge продемонструвало, що в 3 з 14 новонароджених з впливом аспірину за тиждень до пологів спостерігали геморагічні ускладнення, в той час як у групі дітей без такого пренатального впливу – в 1 випадку з 17. В аспіриновій групі не відзначали значного зниження активності фактору XII. Прямий зв’язок виявлено між активністю фактору XII та інтервалом від останньої дози аспірину до пологів. Після прийому мамою аспірину перед пологами у немовлят також спостерігали пурпурну висипку зі зниженням функції тромбоцитів. Використання інших саліцилатів не супроводжується такими наслідками, бо за пригнічення функції тромбоцитів відповідає ацетилова частка препарату. У дослідженні 1982 року 10 матерів приймали <1 граму аспірину протягом 5 днів до пологів і мали надмірну пологову або післяпологову кровотечу, що призвело до значного зниження рівня гемоглобіну в порівнянні з контрольною групою. Одна з жінок потребувала гемотрансфузії. У 9 з 10 новонароджених відзначали ускладнення у вигляді петехій, гематурії, кефалогематоми, субкон’юнктивальних кровотеч. Не відзначали загрозливих для життя кровотеч, впливу на оцінку за шкалою Апгар, термін перебування в стаціонарі у 7 пар мати-дитина при прийомі аспірину за 6-10 днів перед пологами. При такому терміні прийому аспірину в недоношених або маловагових дітей можливе підвищення частоти розвитку внутрішньочерепних крововиливів. Комп’ютерну томографію для виявлення внутрішньочерепних крововиливів проведено 108 немовлятам на 3-7 дні після пологів. Всі новонародженні народились до 34 тижня вагітності або вагою до 1500 грам. У 53 немовлят (49%) виникли внутрішньочерепні крововиливи, включно з 12 дітьми (71%) з 17-ти з впливом аспірину. При порівнянні з 41 дитиною (45%), в якої діагностували внутрішньочерепні крововиливи  без впливу аспірину, вищенаведена частота є статистично значимою. Тобто, повну дозу аспірину пацієнткам із загрозою передчасних пологів слід призначати з надзвичайною обережністю.

Аспірин швидко проникає до плаценти. При прийомі перед пологами вища за материнську концентрація досягається у новонародженого.

Популяційне когортне дослідження 2003 року із залученням 1055 вагітних вивчало пренатальний вплив аспірину, інших НПЗП, ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про вживання НПЗП в приблизний період запліднення, у 13 з них наступив самовільний викидень. Після корекції встановлено 80% підвищення ризику самовільного переривання вагітності при використанні НПЗП (співвідношення шансів 1,8, 95% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою у випадку прийому препаратів в період запліднення або в терміні 1 тижня вагітності. Аналогічну асоціацію виявлено для аспірину, але вона є слабшою, оскільки зареєстровано тільки 22 випадки впливу (5 самовільних переривань). Не виявлено подібної асоціації для ацетамінофену.

Зв’язок між аспірином та вродженими вадами розвитку є суперечливим. Ряд досліджень аналізували це питання, як підтримуючи, так і спростовуючи такий зв’язок. Два великі ретроспективні дослідження, вивчаючи матерів 1291 немовлят з вродженими вадами на предмет вживання при вагітності, знайшли, що вони частіше приймали аспірин, ніж матері дітей без вродженої патології. Ретроспективне дослідження 599 дітей з орофаціальними розщілинами продемонструвало, що використання матерями саліцилатів в І триместрі в три рази перевищувало контрольний показник. Проте ці дослідження були ретроспективними і не враховували лікування іншими препаратами.

Дослідження 1985 року виявило ймовірну асоціацію між вживанням аспірину на ранніх термінах вагітності та вродженими вадами серця. Ризик дефектів перетинок вдвічі перевищував показник в дітей контрольної групи. Раннє ретроспективне дослідження випадок-контроль порівнювало зв’язок між прийомом матерями препаратів та вродженими вадами серця; аспірин приймали 80 жінок з 390, в яких діти мали ваду серця проти 203 з 1254  контрольної групи.  В 12 немовлят з впливом аспірину діагностували транспозицію великих артерій, в 6 – тетраду Фалло, але асоціація була слабкою. Дослідження не змогло відрізнити вплив препарату та самого стану матері, з приводу чого лікування і призначалось. Рев’ю щодо вищенаведеного питання було опубліковано у 1985 році з висновком про недостатність даних для того, щоб стверджувати про існування асоціації між аспірином та вродженими вадами серця.

Опубліковане у 1989 році дослідження дійшло висновку, що прийом аспірину в І триместрі не підвищує ризику вроджених вад серця в порівнянні з іншими структурними аномаліями. Аналізували період формування серця у ембріона (з 5 тижня після початку останньої менструації до 9 тижня вагітності).

Дослідження епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) залучило 1381 новонародженого з будь-якою структурною вадою серця та виділило 5 підгруп з наступними вадами: стеноз аорти (N=43), коарктація аорти (N=123), гіпоплазія лівого шлуночка (N=98), транспозиція магістральних артерій (N=210), конотрункальні дефекти (N=791). Для порівняння використали контрольну групу з 6966 дітей з іншими вродженими вадами. З аналізу виключили синдромальні вроджені вади серця (синдром Дауна, Холта-Орама) та матерів, які не змогли надати точної інформації про прийом аспірину. Після корекції на потенційні ускладнюючі фактори відносний ризик вроджених вад серед жінок, які приймали аспірин в порівнянні з контрольною групою становив: 0,9 (95% ДІ 0,8-1,1) для будь-якої вади серця; 1,2 (95% ДІ 0,6-2,3) для стенозу аорти; 1,0 (95% ДІ 0,6-1,4)  для коарктації аорти; 0,9 (95% ДІ 0,6-1,4) для гіпоплазії лівого шлуночка; 0,9 (95% ДІ 0,6-1,2) для транспозиції великих артерій; 1,0 (95% ДІ 0,8-1,2) для конотрункальних дефектів. Не спостерігали залежності від дози.

Дослідження випадок-контроль 2003 року намагалось виявити асоціацію між вживанням препарату на ранніх термінах вагітності та кардіальними вадами. Випадки – кардіоваскулярні вади без відомих хромосомних аномалій були вибрані з 3 шведських реєстрів (N=5015). Контрольною групою були всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Було виявлено асоціації для кількох препаратів, деякі з яких були можливо обумовлені основним захворюванням. Загальна кількість, кількість випадків та відносний ризик (95% ДІ) для НПЗП та аспірину були наступними: 7698, 80, 1,24 (0,99-1,55) та 5920, 52, 1,01 (0,76-1,33), відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами серця.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1709 новонароджених, які зазнали впливу аспірину в І триместрі. Зареєстровано 83 (4,9%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 73. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 19/17; полідактилії – 3/5; розщілини хребта – 0/1; орофаціальних розщілин – 2/3; редукційних вад кінцівок – 1/3; гіпоспадії -6/4. Асоціації з вродженими вадами не виявлено.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявило істотної асоціації між пренатальним прийомом аспірину та підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Данське дослідження повідомляє про асоціацію між вживанням аспірину в ІІ, але не у І триместрі та крипторхізмом (співвідношення шансів 4,07, 95% ДІ 1,05-15,8). Ці дані не були підтверджені  фінським та іншим данським дослідженнями.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 14864 випадки впливу аспірину в І триместрі та 32164 (64%) – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Однак, ці дані не виключають, що надмірні дози аспірину можуть бути тератогенними.

Австралійське дослідження в групі 144 немовлят, матері яких регулярно приймали аспірин в період вагітності також не виявило асоціації між саліцилатами та вродженими вадами.

Виходячи з вищенаведених даних  та того факту, що вживання аспірину при вагітності є таким частим, неможливо визначити тератогенний ризик саліцилатів, якщо він існує взагалі.

Дослідження випадок-контроль 1996 року щодо гастрошизису виявило істотне підвищення ризику при використанні ібупрофену та інших препаратів. Також виявлено асоціацію з аспірином (N=7; відносний ризик 4,67, 95% ДІ 1,21-18,05). Ці дані підтримують васкулярну гіпотезу патогенезу гастрошизису.

Повідомляється, що повна доза аспірину несприятливо впливає на рівень IQ дітей з пренатальним впливом в першій половині вагітності. Лонгітудинальне проспективне дослідження щодо пренатального впливу алкоголю на подальше здоров’я та розвиток дітей проводилось в період 1974-1975 років. При цьому збирали анамнез відносно вживання медикаментів у 1529 жінок на 5 місяці вагітності. Після народження відібрали для подальшого обстеження 421 дитину. З цих дітей 192 (45,6%) матері приймали аспірин в першій половині вагітності. Істотну негативну асоціацію виявлено між аспірином та рівнем IQ дітей при обстеженні у віці 4 років. Асоціація не змінилась після корекції на інші супутні фактори. Слід зазначити, що дівчата були більш уражені, ніж хлопчики. Фізичні показники (ріст, вага, окружність голови) у віці 4 років не були істотно пов’язаними з лікуванням матерів аспірином.

Подібне дослідження від спільного перинатального проекту у групі 19226 вагітних повідомляє про вживання аспірину в першій половині вагітності 10159 (52,8%) жінками. Рівень IQ у віці 4 років в основній групі та в групі дітей без такого впливу становив 98,3 та 96,1, відповідно. Корекція на різні фактори знизила різницю між групами до <1 пункту.

Жінки, які намагаються завагітніти не повинні приймати жоден з препаратів групи НПЗП, включно з аспірином, тому що дані від експериментальних тварин свідчать про блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Більш того, НПЗП асоціюються з спонтанними абортами у людини.

Прееклампсія, затримка розвитку, споріднені стани.

Кілька досліджень інформують, що використання малих доз аспірину (60-150 мг) жінками з високим ризиком прееклампсії може істотно знизити частоту індукованої вагітністю гіпертензії. У відносно невеликому дослідженні ефективність аспірину варіювала з часом введення протягом дня – при прийомі в середині дня та перед сном істотно знижувався артеріальний тиск. Додаткові дані цих досліджень припустили значне зростання ваги новонароджених у пацієнток з ризиком, в яких не розвинулась гіпертензія. Окреме дослідження повідомляє, що низькі дози аспірину асоціювались з істотним зростанням ваги новонароджених, окружності голови, ваги плаценти у жінок з помірною гіпертензією та змінами судин пуповини при доплерографії. Аспірин суттєво не впливав на результати вагітностей у жінок з вираженою гіпертонією. Рандомізоване плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження виявило, що лікування аспірином є ефективним у зниженні частоти затримки внутрішньоутробного розвитку, мертвонароджень, відшарування плаценти у матерів з анамнезом, ускладненим вищеперерахованими станами. Однак, в групі плацебо середній артеріальний тиск був вищим, ніж в групі лікованих жінок (цю різницю визнали незначною). В основній групі не виявлено підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Італійське дослідження щодо використання аспірину при вагітності не виявило залежних від впливу препарату результатів. Наявність протеїнурії та гіпертензії в невеликої частини жінок (2,7%) могла приховати позитивний вплив низьких доз аспірину. Спостереження за дітьми до віку 18 місяців  не виявило підвищення частоти вроджених вад на фоні низьких доз аспірину.

Дослідження в США повідомляє про підвищення частоти відшарування плаценти при застосуванні низьких доз аспірину. Це могло виникнути через незвично низький рівень відшарування плаценти в контрольній групі (0,1%).

Доступні результати мультинаціонального дослідження щодо використання низьких доз аспірину при вагітності – CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy), опубліковані у березні 1994 року. Було залучено 9000 жінок. Отримані дані не підтримали попередніх спостережень про користь для жінок з ризиком прееклампсії та затримки внутрішньоутробного розвитку плода низьких доз аспірину (60 мг). Цей проект інформує про зменшення захворюваності плодів у виборці жінок з раннім початком прееклампсії при призначенні низьких доз аспірину. Ці жінки страждали захворюваннями, включно з гіпертонічною хворобою, захворюваннями нирок, прееклампсією до 32 тижня при попередній вагітності. Дослідження не продемонструвало несприятливих наслідків для матерів, плодів, новонароджених, асоційованих з низькими дозами аспірину. Спостереження за немовлятами до віку 12 та 18 місяців життя також не продемонструвало впливу на розвиток. При цьому дослідженні аспірин призначали 38% жінок після 20 тижнів вагітності. Аналіз результатів жінок, які розпочали лікування до 20 тижня вагітності, продемонстрував зниження частоти прееклампсії. Це відповідає патофізіологічним механізмам прееклампсії. Визначення рівня артеріального тиску при прееклампсії в дослідженні CLASP було більш жорстким, ніж в інших проектах, що може частково пояснити нездатність продемонструвати позитивний вплив низьких доз аспірину. Дослідження на Ямайці щодо вивчення ефекту від лікування аспірином до 20 тижня вагітності не підтримало думку про вплив аспірину на початок чи клінічний перебіг прееклампсії.

Мета-аналіз 2007 року проводився з використанням індивідуальних показників пацієнток для з’ясування здатності аспірину знижувати ризик та наслідки прееклампсії. Низькі дози асоціювались з суттєвим невеликим зниженням частоти прееклампсії та кількості немовлят, народжених до 34 тижня вагітності (для обох показників нижче на 10%, 95% ДІ 3-16% та 2-17%, відповідно). Частота інших ускладнень – малості  для гестаційного віку та мертвонародження чи ранньої неонатальної смертності також були нижчими, але статистично не значимо. Відсутні докази того, що використання дози понад 75 мг аспірину більше чи менше впливає, аніж нижчі дози, а також, що розпочате до 20 тижнів лікування має переваги над початим на більш пізньому терміні вагітності.

Інший мета-аналіз 2010 року виявив, що низькі дози аспірину зменшують прееклампсію та затримку внутрішньоутробного розвитку плодів у жінок з групи ризику у випадку початку лікування до 16 тижня вагітності. Група дослідників запропонувала стандарти клінічного використання аспірину у жінок, виходячи з комбінованого ризику прееклампсії  та результатів допплерівського дослідження маткових артерій. Не рекомендується призначати аспірин жінкам з вже встановленою прееклампсією. Жінкам з системним червоним вовчаком або без нього з позитивним вовчаковим антикоагулянтом або кардіоліпіновими антитілами використання низьких доз аспірину (60-80 мг/день)в поєднанні з преднізоном (20-80 мг/день) покращує результати вагітності та попереджає тромбоз. Два інші дослідження не продемонстрували користі від використання такої комбінації препаратів у жінок з антитілами та втратою вагітностей в анамнезі. Інші дослідження виявили, що пре лікування протягом 4 тижнів преднізоном та аспірином у серопозитивних (антитіла) жінок покращувало рівень настання вагітності після процедури екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Але використання тільки аспірину в низьких дозах несприятливо впливало на результати вагітностей після ЕКЗ або не призводило до позитивного ефекту.

Досліджували вплив комбінованої терапії різними гепаринами та аспірином у жінок з тромбофілією. Невелике дослідження 2009 року в групі жінок з повторними втратами вагітностей та наявністю  антитіл чи порушенням коагуляції не продемонструвало, що додавання гепарину зменшує частоту втрати вагітності в порівнянні з самим аспірином. У жінок з повторними втратами вагітностей нез’ясованої етіології в анамнезі ані низькі дози аспірину, ані аспірин в комбінації з гепарином істотно не покращували рівень народжених живими і не  зменшували ризик втрати вагітності.

Дослідження 2014 року щодо впливу аспірину на вагітність та репродукцію (Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction (EAGeR) вивчало, чи розпочате преконцепційно лікування низькими дозами аспірину покращує рівень народження живими в порівнянні з плацебо у жінок з однією або двома втраченими вагітностями в анамнезі. Дослідження продемонструвало істотне підвищення частоти народжених живими тільки у жінок з однією втратою вагітності до 20 тижня вагітності в анамнезі. Такого ефекту не спостерігали при аналізі разом із жінками з багаторазовими втратами вагітностей. Ці дані недостатні для рекомендації використання низьких доз аспірину для попередження втрати вагітності.

Кровотечі у новонароджених.

Новонароджені з пренатальним впливом аспірину не мають підвищеного ризику кровотеч. Діти мали істотне зниження рівня циклооксигенази в тромбоцитах, але активність ферменту не була повністю пригнічена. Автори дійшли висновку, що низькі дози аспірину не порушують нормального гемостазу у плодів та новонароджених. Незважаючи на це, деякі прихильники застосування низьких доз аспірину рекомендують припиняти лікування за, принаймні, 5 днів до пологів для уникнення можливих гематологічних порушень в новонароджених. Однак, проспективне рандомізоване контрольоване дослідження у жінок в ІІІ триместрі вагітності, лікованих до самих пологів дозами до 80 мг/день не виявило змін рівня   6-кето-простагландину F1 альфа та тромбоксану В2 в немовлят. Не було пригнічення агрегації тромбоцитів, у всіх новонароджених були нормальні показники кардіограми, відсутні ознаки кефалогематоми, шлунково-кишкових кровотеч або пурпури. При оцінці за допомогою доплера не виявляли змін. Інші дослідження підтвердили, що низькі дози аспірину в період вагітності не підвищують ризику неонатальних геморагічних ускладнень чи зниження екскреції сечі у плодів. Одне з досліджень зазначає, що лікування низькими дозами аспірину на пізніх термінах вагітності не є протипоказом до епідуральної анестезії.

Дитячий церебральний параліч.

Дослідження в групі новонароджених з надзвичайно низькою вагою (Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) повідомляє про асоціацію між материнським вживанням аспірину або НПЗП в період вагітності та дитячим церебральним паралічем з тетрапарезом у дітей, народжених до 28 тижня вагітності. Співвідношення шансів для аспірину становило 3,0 (95% ДІ1,3-6,9). Не виявлено асоціації з диплегією та геміпарезом, що не здивувало авторів. Спроба корекції на покази до призначення аспірину в порівнянні з використанням ацетамінофену та антибіотиків не була вдалою. Ці знахідки потребують додаткових детальніших досліджень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аспірин та інші саліцилати проникають до грудного молока в низькій концентрації. Присутність натрію саліцилату продемонстрована в грудному молоці у 1935 році. Повідомляється про випадок прийому мамою 4 грам на день, коли не виявляли саліцилати ні в молоці, ні в сироватці немовляти (однак, чутливість тесту становила 50 мкг/мл, а концентрація в молоці значно нижча). Після одноразової або повторних пероральних доз пік концентрації наступав приблизно через 3 години (межі 1,1-10 мкг/мл). Співвідношення молоко:плазма становило 0,03-0,08 через 3 години.  Оскільки саліцилати елімінуються з молока повільніше, ніж з плазми, співвідношення підвищується до 0,34 через 12 годин. Також інколи пік досягається на 9-й годині. Тільки одне повідомлення інформує про токсичність у немовлят внаслідок наявності саліцилатів у молоці: у дитини віком 16 днів розвинулась важка саліцилатна інтоксикація з рівнем 24 мг/дл на 3 госпітальний день. Мама приймала аспірин в дозі 650 мг кожні 4 години. Батьки заперечували введення дитині аспірину, але малоймовірною є наявність такої концентрації у немовляти від  отриманого препарату з молоком.

Потенційним наслідком впливу аспірину на немовля через грудне молоко є несприятливий вплив на функцію тромбоцитів, але про такі випадки не повідомляється.

Американська академія педіатрії рекомендує призначати аспірин обережно в період лактації.

Робоча група ВООЗ з лактації класифікує саліцилати як небезпечні для жінок в період лактації. У Великій Британії аспірин протипоказаний жінкам, які вигодовують дитину через теоретичний ризик синдрому Рея***.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аспірин та інші НПЗП можуть відігравати роль в, принаймні, одному виді жіночої неплідності. Пригнічення простагландину підвищує частоту luteinized unruptured follicle syndrome, стану при якому фолікули яєчника, які нормально розвивались, зазнали впливу підвищеного прогестерону в сироватці, порівняльного з овуляцією, але цикл залишився ановуляторним, оскільки стінка фолікулу залишилась нерозірваною. Дослідження у щурів та кролів продемонстрували пригнічення овуляції аспірином та іншими інгібіторами простагландину. У жінок ультразвукове сканування розвитку фолікулів виявило 5-кратне зростання частоти вищенаведеного синдрому на фоні прийому деяких НПЗП. Тривале лікування НПЗП найбільш ймовірно асоціюється з цим видом неплідності.

На противагу цим даним група дослідників повідомила, що низькі дози аспірину (100 мг/день) покращували рівень імплантації та настання вагітності у жінок, яким проводиться процедура екстракорпорального запліднення. Припущено, що це може бути результатом покращення кровотоку в яєчниках та матці внаслідок впливу низьких доз аспірину. Значимість цих знахідок не доведена.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 25.09.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2017 р.