ЛОЗАРТАН

Група/призначення:

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (блокатори АТ-1 рецепторів). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Лосартан, козаар, гізаар (комбінований препарат: лозартану калію 50,0 мг та гідрохлортіазиду 12,5 мг).

Діюча речовина: лозартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії лозартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, лозесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу лозартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів. Пероральні дози, втричі вищі від максимально рекомендованих для людини (100 мг) призводили до зменшення ваги, затримки фізичного розвитку, порушення поведінки, смертності, токсичного впливу на нирки у плодів та новонароджених. Ці несприятливі наслідки віднесли до впливу препарату на пізніх термінах вагітності (гестаційні дні 15-20) та/або в період лактації. Однак, наступне дослідження виявило, що кількість  лозартану та активного метаболіту, що проникає до плоду у щурів були значно вищими, ніж ті, що проникають до грудного молока, що припускає виникнення ниркової токсичності внаслідок трансплацентарного впливу. Зворотні аномалії нирок у новонароджених включали розширення лоханок, набряк ниркових сосочків, гіпертрофію інтракортикальних артеріол, хронічне запалення нирок, нерегулярне рубцювання паренхіми нирок.

Препарат та його активний метаболіт проникають через плаценту у щурів в значній кількості тільки на пізніх термінах вагітності. Більше того, кількість препарату в плазмі плодів щурів була значно більшою від рівня в молоці в період лактації. У овець на 125-132 дні вагітності  (в середньому 130 день) аналіз виявив відсутність трансферу до плаценти лозартану (доза 10 мг/кг внутрішньовенно). Значення таких знахідок для людини невідома, оскільки плацента овець є епітеліохоріальною, в той час як плацента людини – гемохоріальною.

Дослідження фертильності та репродуктивної поведінки виявили істотне зниження імплантації на фоні токсичних для матері пероральних доз, які приблизно в 24 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини. При дозах, в 12 разів кратних максимальній рекомендованій для людини, не спостерігали впливу на імплантацію, постімплантаційні втрати, число живих плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, опубліковане у 1999 році порівнювало наслідки впливу лозартану (блокатор АТ1 рецепторів) та досліджуваного агенту PD123319 (інгібітор АТ2 рецепторів) на серце плода, що розвивається. Обидва препарати суттєво знижували вміст колагену в серці новонароджених, що припускає залучення ангіотензин ІІ рецепторів в розвиток серцевої тканини в період вагітності. Однак, серця були нормального розміру, форми, структури. При порівнянні з контролями PD123319 не впливав на вагу новонароджених, в той час як лозартан призводив до внутрішньоутробної затримки розвитку.

Невідомо, чи лозартан або його активний метаболіт проникають до плаценти у людини, молекулярна вага це припускає.

Постмаркетингове дослідження безпечності лозартану, опубліковане у 1999 році, повідомляє про результати 4 вагітностей. В 3 випадках препарат приймався в І триместрі, а 4 вагітність була діагностована через 2 місяці після припинення лікування. В першому випадку жінка завагітніла, приймаючи лозартан і припинила приймати на 8 тижні вагітності. Через погіршення функції нирок жінка потребувала діалізу в період вагітності. На 29 тижні народилась дитина із затримкою внутрішньоутробного розвитку, яка померла на 9 день життя. В другому випадку лозартан відмінили на 6 тижні після останньої менструації. На 30 тижні через прееклампсію наступили пологи, немовля надалі розвивалось нормально. Третя вагітність закінчилась самовільним перериванням на 6-8 тижні на фоні терапії лозартаном. У четвертому випадку спонтанний аборт наступив на 6 тижні (прийом закінчено за 2 місяці до діагностики вагітності). Через термін впливу жодний результат не вважається пов’язаним з лозартаном. Можливо, це наслідок важкої материнської гіпертензії.

У 2001 році у 31-річної жінки на 31 тижні вагітності діагностували вузликовий периартеріїт. Гіпертензія розвинулась на 17 тижні і було призначено лозартан в дозі 50 мг/день. Терапію змінили на метилдопу (750 мг/день), але через 2 дні жінка перестала відчувати рухи плода. Ультразвукове дослідження підтвердило загибель плода, жінка народила мертвонародженого хлопчика вагою 1592 грами наступного дня. У дитини діагностували лицеві та скелетні аномалії, характерні для маловіддя. На аутопсії виявлено гіпоплазію легенів, гіпоплазію кісток черепа з широкими швами, але не виявлено інших аномалій (нирок, сечового тракту). Ангідрамніон та загибель плода пояснили впливом лозартану.

42-річну жінку лікували лозартаном (доза невідома), гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик), фелодипіном (блокатор кальцієвих каналів), метопрололом (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор). На 33 тижні діагностували маловіддя. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 2180 грам з деформацією кінцівок (варусна зліва, клишоногість справа, зовнішня ротація правого коліна). Також були присутні обличчя Поттер, легенева гіпертензія, анурія. Дитина померла на 4 добу внаслідок респіраторного дистресу. Аутопсія виявила персистуючу артеріальну протоку та аномалії нирок.

В іншому випадку 35-річна жінка з гіпертензією отримувала лозартан (50 мг/день) протягом вагітності. Обстеження на 22 тижні не виявило змін, але на 34 діагностували маловіддя. Відмінили лозартан, проводили амніоінфузії. Проте у жінки розвинулись ознаки інфікування і народився хлопчик з гіпотонією, невідомою вагою, оцінкою за шкалою Апгар – 1, 4 та 4 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина з гіпотензією, анурією, поліорганною недостатністю померла на 4 день життя.

У незвичному випадку в 45-річної жінки з діабетом ІІ типу  та хронічною гіпертензією розвинувся агідрамніон (амніотичний індекс 0) на 28 тижні вагітності на фоні лікування лозартаном. Терапію відмінили і через 4 дні після амніоінфузії амніотичний індекс склав 6. До кінця вагітності підтримували нормальний рівень навколоплідних вод. На 32 тижні ультразвукове дослідження виявило тромб у порожнистій вені плода на рівні правої ниркової вени. Пологи індукували на 38 тижні, народився хлопчик вагою 2960 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Наступне ультразвукове дослідження відмітило тромб у нижній порожнистій вені, 3 колатеральні судини, які забезпечували кровотік поза тромбом. У віці 10 днів додаткове обстеження дитини, яка була безсимптомною, виявило єдину основну колатеральну судину.

41-річна жінка з гіпертонією протягом вагітності отримувала лозартан. На 29 тижні діагностовано агідрамніон. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1223 грам (50-60 перцентиль) з оцінкою за шкалою Апгар 2, 5 та 7 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Гіпотонічне немовля мало апное, брадикардію, ціаноз. Неонатальний період ускладнився порушенням функції нирок, гіпотензією, респіраторним дистресом, контрактурами суглобів, великим розміром великого тім’ячка з широкими черепними швами. Спостереження до віку 7 місяців виявило затримку росту (≤5 перцентиль) та ураження нирок, включно з тубулярним ацидозом.

Коротке оновлене рев’ю 2005 року аналізувало тератогенний вплив лозартану та 3 аналогічних препаратів. Призначення в другій половині вагітності призводило до токсичних проявів у плодів, дуже подібних до спричинюваних інгібіторами ангіотензинперетворюючих ферментів. Хоча кількість повідомлень про використання в І триместрі обмежена, ризик великих вроджених вад не є підвищеним.

Повідомлення 2009 року описує два випадки впливу лозартану до та в період вагітності. Препарат приймався з приводу гіпертензії і був відмінений на 8 та 23 тижнях вагітності, відповідно. Перша жінка народила здорову дівчинку вагою 3730 кг на 39 тижні. В другої жінки вагітність діагностували на 23 тижні і при ультразвуковому обстеженні виявили маловіддя. Повторне ультразвукове дослідження через тиждень продемонструвало погіршення маловіддя (амніотичний індекс 1,5). На 27 тижні в спонтанних пологах народилась дівчинка вагою 1040 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. Окрім ускладнень недоношеності зазначали порушення функції нирок, що самостійно зникло до 6 дня вагітності. Ультразвукове дослідження на 9 день не виявило змін. Немовля виписали додому на 52 день життя, на цей момент була присутня невелика пупкова кила. Неврологічне обстеження виявило незначно підвищений тонус м’язів та помірний тремор.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Стаття 2005 року аналізувала механізм фетальної токсичності, індукованої антагоністами рецепторів ангіотензину. Ця токсичність, яку спостерігали в 15 повідомлених випадках, була подібною до тої, що притаманна впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Первинним ефектом є пригнічення ренін-ангіотензинової системи плода, що призводить до порушення перфузії у плода та дисфункції нирок.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання лозартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення лозартану самкам щурів в дозах до 300 мг/кг/день не асоціювалось з порушенням фертильності. Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали несприятливих наслідків у самців щурів при використанні доз до 150 мг/кг/день. Китайське дослідження 2012 року інформує про покращення еректильної функції у пацієнтів з діабетом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.