КАРБАМАЗЕПІН

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Покази: епілепсія, гіперкінези, невралгія трійчастого нерва, діабетична полінейропатія, профілактика нападів при синдромі алкогольної абстиненції, афективні та шизоафективні психози, лікування біполярного розладу. Карбамазепін – антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Тегретол, карбатрол, акуетро, зептол.

Діюча речовина: карбамазепін.

Рекомендації при вагітності:

Користь для матері переважає над ризиком для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом карбамазепіну при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку, включаючи дефекти нервової трубки, вроджені вади серця, сечової системи та розщілину піднебіння. Ризик дефектів нервової трубки становить 1% проти 0,1% в загальній популяції.Описано фетальний карбамазепіновий синдром, який характеризується краніофаціальними змінами, гіпоплазією нігтів, затримкою розвитку (остання не завжди присутня). В той же час епілепсія при вагітності  потребує контролю та лікування, незважаючи на такий ризик. Більш того, якщо жінка потребує лікування, його не слід відміняти при вагітності, бо користь від попередження судом перевищує потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неметаболізований карбамазепін виявився токсичним для ембріонів гризунів при дослідженні in vitro. Епоксид (карбамазепін-10,11-епоксид) виявився менш активним. Незважаючи на ці докази, віра в те, що токсичність карбамазепіну в основному пов’язана з його метаболітом епоксидом, заставляє деяких клініцистів надавати перевагу окскарбазепіну, структурному аналогу з іншим метаболізмом.

При введенні щурам при вагітності доз, які автори вважали співставними з терапевтичними для людини, не спостерігали різниці когнітивних навичок, координації, реакції на спровоковані тривожні ситуації в порівнянні з групою, яка отримувала плацебо. Зазначили незначне зниження рухової активності неповнолітніх та дорослих тварин, але клінічне значення цих знахідок невідоме.

Дослідження у щурів з використанням доз, які у 10-25 разів перевищували рекомендовану для людини продемонстрували  тератогенність карбамазепіну. Спостерігали наступні аномалії: деформовані ребра, розщілину піднебіння, клишоногість, анофтальмію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат проникає до плаценти з досягненням найвищої концентрації в нирках та печінці плоду. Рівень у плода становить 50-80% від рівня в плазмі матері.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 172 новонароджених, які зазнали впливу карбамазепіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 13 (7,6%) великих вроджених вад при очікуваних 7. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 4/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 1/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча не проводилось аналізу окремо для випадків полі- та монотерапії, загальна кількість вроджених вад припускає асоціацію між карбамазепіном та вродженими аномаліями.

Додаткові звіти, надані до FDA описують 5 випадків голопрозенцефалії на фоні вживання тільки карбамазепіну (2 випадки), комбінації з вальпроєвою кислотою та фенітоїном (1 випадок), фенітоїну та примідону (1 випадок), габапентину (1 випадок). Через відсутність інформації про сімейний анамнез не можна виключити асоціації з сімейною голопрозенцефалією та материнськими неврологічними проблемами.

Ряд повідомлень описують прийом карбамазепіну в І триместрі. У мертвонародженої дитини, чия мама приймала тільки карбамазепін, діагностували наступні вроджені вади розвитку: гіпотелоризм, сплющений ніс з одним носовим ходом, полідактилію, дефект міжпередсердної перетинки,  персистуючу артеріальну протоку, відсутність жовчного міхура та щитоподібної залози, запале тім’ячко. Окремі вади в цьому та іншому випадках включали клишоногість, менінгомієлоцеле, атрезію ануса, невизначені геніталії, вроджені вади серця, гіпертелоризм, гіпоплазію носа, розщілину губи, вроджений вивих стегна, пахову килу, гіпоплазію нігтів, кривошию. В дитини, яка в І триместрі також зазнала впливу літію (антипсихотичний засіб), діагностували гідроцефалію та менінгомієлоцеле.

У немовлят, мами яких приймали при вагітності тільки карбамазепін, окружність голови була меншою на 7 мм при порівнянні з дітьми контрольної групи. У віці 18 місяців окружність голови залишалась малою без зменшення росту.

Повідомляється про дівчинку з дизморфними рисами обличчя в поєднанні із затримкою фізичного та розумового розвитку, мама якої при вагітності отримувала монотерапію карбамазепіном в дозі 500-1700 мг/день. Протягом всієї вагітності визначали рівень карбамазепіну в сироватці матері: він не перевищував терапевтичного рівня.

Рев’ю 1982 року стверджує, що у дітей жінок з епілепсією можна побачити майже всі вроджені вади розвитку. Малі аномалії, описані при фетальному гідантоїновому синдромі (ФГС, fetal hydantoin syndrome, FHS;) також зустрічаються при монотерапії карбамазепіном, тому зроблено висновок, що термін ФГС є помилковим. На той час вважали, що карбамазепін не підвищує ризику вроджених вад і є препаратом вибору для жінок з епілепсією, які можуть завагітніти і потребують надалі такого лікування при вагітності. Однак, у 1989 році визначили, що карбамазепін, ймовірно є тератогеном для людини.

Ретроспективно виявили 8 дітей, які зазнали пренатального впливу або тільки карбамазепіну (N=4) або в комбінації з іншими антиконвульсантами: фенобарбіталом (N=2), примідоном (N=1), фенобарбіталом та клоназепамом (N=1). 6 жінок приймали карбамазепін в дозі 600-1600 мг/день, в 2 випадках доза невідома. Були діагностовані наступні вроджені вади: затримка внутрішньоутробного розвитку (2 випадки), порушений стан в неонатальному пероді (3), постнатальна затримка росту (3), затримка розвитку (3), мікроцефалія (3), монголоїдний розріз очей (2), короткий ніс з довгим фільтром (2), гіпопластичні нігті (4), вади серця (2).

Проспективне дослідження залучило 72 жінок, які приймали карбамазепін в І триместрі та для порівняння 73 вагітних, які не отримували лікування. Оцінювали 54 новонароджених, 18 були виключені (7 спонтанних абортів, 5 медичних абортів, 6 втрачених з-під нагляду до пологів). Жінки отримували наступну терапію: тільки карбамазепін (N=50), в комбінації з фенобарбіталом (N=12), фенобарбіталом та вальпроєвою кислотою (N=4), примідоном (N=3), вальпроєвою кислотою (N=1),   примідоном та етосуксимідом (N1). Доза карбамазепіну коливалась від 200 до 1200 мг/день. В 59% жінок судоми виникали, принаймні, один раз при вагітності, але це не корелювало з вадами розвитку або затримкою розвитку. З 54 народжених живими дослідники обстежили 48. Серед них 5 (10%) мали наступні великі вроджені вади розвитку: люмбосакральне менінгомієлоцеле (1), множинні дефекти міжшлуночкової перетинки (1), опосередкована пахова кила (1) – тільки вплив карбамазепіну, розщілина язичка (2) – вплив карбамазепіну та фенобарбіталу. В контрольній групі вроджені вади діагностовано у 5 дітей (7%). Частота дітей з 2 малими аномаліями була статистично подібною в основній та контрольній групах: 23% (11 із 48) проти 13% (9 з 70), відповідно. В той час, як наявність 3 та більше малих аномалій частіше зустрічалась в основній групі  38% (18 з 48), ніж в контрольній 6% (4 з 70).

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). В основу взято дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матерів опитали через 6 місяців після пологів відносно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик), метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), тріамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм (протимікробний засіб); 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолат-залежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами. В контрольній групі ризик вроджених вад не повинен був знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти. В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя склав 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик в першій групі, а в другій – ні.

Дослідження випадок-контроль використало базу даних наведеного вище аналізу порівнюючи 1242 немовлят з дефектами нервової трубки з контрольною групою з 6660 дітей з  вродженими вадами, незалежними від вітамінних добавок. На основі 6 випадків скориговане співвідношення шансів для карбамазепіну склало 6,9% (95% ДІ 1,9-25,7). Для всіх антагоністів фолієвої кислоти (карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сульфасалазину, тріамтерену, триметоприму) на основі 27 випадків співвідношення шансів становить 2,9 (95%, ДІ 1,7-4,6).

Дослідження 1996 року описало типові дизморфічні риси обличчя у 6 з 47 дітей віком від 6 місяців до 6 років, які отримали монотерапію карбамазепіном протягом вагітності. Більш того, у всіх 47 дітей спостерігали значно нижчий в порівнянні з контрольною групою рівень когнітивного розвитку. Автори дійшли висновку, що риси обличчя та помірна затримка розумового розвитку узгоджуються з  карбамазепіновим синдромом.

У 2000 році в Швеції порівняли 100 дітей, які зазнали пренатального впливу антиконвульсантів, в основному карбамазепіну, зі 100 дітьми контрольної групи у віці 9 місяців життя. В основній групі зареєстрували значне підвищення частоти малих аномалій – 31 проти 18 в контрольній, після карбамазепіну – збільшення частоти лицевих аномалій – 11 проти 6. Сліпе дослідження з використанням тесту розумового розвитку Гріффіта (Griffiths Mental Development Scales) не виявило впливу протисудомних препаратів на показники.

Інше шведське дослідження 2000 року аналізувало вплив протисудомних препаратів на розвиток 977 дітей. Дані отримано за період  1973-1997 років. Як  очікувалось, більший вплив на вагу, ріст, окружність голови спостерігали в групі політерапії.  Щодо монотерапії, тільки карбамазепін негативно впливав на ці показники.

Дослідження 1997 року від британської бази даних досліджень загальної практики для фармакоепідеміології (General Practice Research  Database)  повідомляє про зростання частоти великих вад у немовлят матерів з епілепсією, лікованих антиконвульсантами – 3,4% (10 з 297) в порівнянні з контрольною групою – 1% (6 з 594). Діагностовано 8 з 10 вроджених вад з групи карбамазепіну (7 випадків монотерапії), а саме: дефект міжшлуночкової перетинки; стеноз легеневої артерії; розщілину піднебіння та губи; послідовність П’єра-Робена* з розщілиною піднебіння (також вплив алкоголю); сенсоневральну глухоту; мегауретер, гідронефроз; міхурово-сечовідний рефлюкс  та синдром Маркуса-Гуна**.

Дослідження 2000 року використало базу даних MADRE (Database on Malformations and Drug Exposure) – база даних вроджених вад та вживання ліків – для вивчення тератогенного впливу антиконвульсантів. Серед 8005 дітей з вродженими вадами вибрали немовлят з певними вадами, а контролем служили інші випадки вроджених вад. В 299 випадках антиконвульсанти приймали в І триместрі, в тому числі монотерапія наступними препаратами:  фенобарбітал (N=65), метобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), вальпроєва кислота (N=80), фенітоїн (N=24), інші (N=16). Виявлено статистично значиму асоціацію між карбамазепіном та розщілиною хребта (N=4). При аналізі впливу препаратів у І триместрі (як моно-, так і політерапія) виявлено значиму асоціацію між карбамазепіном та гіпертелоризмом з дефектами черепа (N=3).

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: примідон (35), клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації.  У групі карбамазепну діагностовано 12 вроджених вад: 7 (6,2%) важкі (розщілина хребта з гідроцефалією, діафрагмальна кила, атрезія стравоходу, пілоростеноз, омфалоцеле, дисплазія нирок, гідронефроз), 1 (0,9%) середньої важкості (клишоногість та пахова кила) та 4 деформації (3,5%): клишоногість та вроджений вивих стегна. Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

Когортне проспективне дослідження 2001 року з використанням даних з пологових установ за період 1986-1993 років поставило за мету визначити, чи антиконвульсанти або інші фактори (генетичні) є відповідальними за формування вад, які діагностуються у новонароджених, чиї матері отримують лікування протисудомними препаратами при вагітності. Всього обстежено 128049 жінок в пологах на предмет вживання антиконвульсантів. Всіх немовлят поділили на 3 групи: 1) з впливом антиконвульсантів; 2) без впливу антиконвульсантів, але в анамнезі судоми у матерів; 3) без впливу антиконвульсантів, без судом у матерів. Після виключення випадків впливу інших тератогенів до груп увійшла наступна кількість дітей: 316, 98, 508, відповідно. Монотерапія зареєстрована у 223 випадках: фенітоїн (N=87), фенобарбітал (N=64), карбамазепін (N=58), інші (по кілька випадків: вальпроєва кислота, клоназепам, діазепам, лоразепам). 93 немовлят зазнали впливу 2 та більше протисудомних препаратів. Обстеження проводилось сліпо щодо належності до групи в 93% випадків відносно наявності ембріопатії, асоційованої з антиконвульсантами (великі вади, гіпоплазія середньої частини обличчя та пальців, мікроцефалія, затримка внутрішньоутробного розвитку). При порівнянні з контрольною групою було виявлено значимі асоціації між антиконвульсантами та цією характерною ембріопатією, а саме: при монотерапії фенітоїном 20,7% (18/87), монотерапії фенобарбіталом 26,6% (17/64), монотерапії будь-яким з цих препаратів 20,6% (46/223), при прийомі 2 і більше препаратів 28% (26/93), при моно- та політерапії разом 22,8% (72/316). Щодо карбамазепіну: асоціація незначима – 13,8% (8/58). У групі дітей без впливу антиконвульсантів, але з материнським анамнезом – 6,1% (6/98), в контрольній групі – 8,5% (43/508). Автори дослідження дійшли висновку, що характерні ознаки вроджених вад у немовлят, що зазанали впливу антиконвульсантів при вагітності, обумовлені швидше препаратами, ніж самою епілепсією у матері.

Проспективне дослідження 2001 року порівнювало результати 210 вагітностей з впливом карбамазепіну в І триместрі з контрольною групою дітей. Частота вроджених вад була значно вищою в основній групі (відносний ризик 2,24, 95% ДІ 1,1-4,56). Характерних дефектів не виявлено.

Мета-аналіз 2002 року аналізував об’єднані дані 21 проспективного дослідження із залученням 1255 дітей для з’ясування тератогенного впливу карбамазепіну. У 85 дітей основної групи діагностовано  великі вроджені вади (6,7%) та 88 (2,34%) у контрольній групі з 3756 дітей. У групі 182 жінок з нелікованою епілепсією 5 (2,75%) дітей мали великі вроджені вади. Підвищення частоти спостерігали для наступних вад: дефектів нервової трубки, вад серцево-судинної та сечової систем та розщілини піднебіння. Комбінована терапія виявилась більш тератогенною, ніж монотерапія.

Описано випадок спроби суїциду карбамазепіном жінкою без епілепсї. 44-річна жінка у терміні 3-4 тижнів після запліднення прийняла 4,8 грам препарату одноразово. Через 2 дні рівень препарату в сироватці вдвічі перевищував терапевтичний. Вагітність перервали у 20 тижнів після діагностування при ультразвуковому дослідженні тораколюмбальної розщілини хребта.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 180 вагітностями з впливом в І триместрі ламотриджину та карбамазепіну з або без інших антиконвульсантів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 157 народжених живими без вроджених вад, 9 самовільних переривань, 9 медичних абортів, 1 внутрішньоутробна загибель, 3 вроджені вади.  В 3 випадках впливу у ІІ –ІІІ триместрах у народжених живими вроджених вад не виявлено.

Описано випадок нейробластоми у нормально розвинутого хлопчика віком 2,5 років, мама якого приймала карбамазепін та фенітоїн протягом вагітності. Вважається, що пухлина спричинена фенітоїном.

Серед 125 немовлят, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну, виявлено 17 (12,0%) вроджених вад. В кількох інших повідомленнях частота вроджених вад внаслідок впливу карбамазепіну вважається у 2-3 рази вищою за загальнопопуляційну, але на рівні з впливом інших антиконвульсантів. Британський реєстр епілепсії при вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register) містить інформацію про 20 дітей з вродженими вадами серед 900 з пренатальним впливом карбамазепіну. Частота вроджених вад згідно цього реєстру склала 2,2%, що не відрізняється від загальнопопуляційної, однак, зазначено, що зі збільшенням дози карбамазепіну зростає і частота вроджених вад.

Проспективне дослідження EURAP (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) проводило спостереження до віку 1 року за немовлятами, які зазнали пренатального впливу монотерапії антиконвульсантами принаймні, в І триместрі, а саме: карбамазепіну (N=1402), вальпроєвої кислоти (N=1010), ламотриджину (N=1280), фенобарбіталу (N=217). Для всіх 4 препаратів знайдено зв’язок між вадами та дозою в період зачаття. Виявлена наступна частота вроджених вад для карбамазепіну: 3,4% (95% ДІ 1,11-7,71) при дозі меншій за 400 мг/день, 5,3% (95% ДІ 4,07-6,89) при дозі 400-999 мг/день та 8,7% (95% ДІ 5,24-13,39) при дозі 1000 мг/день та вищій. Найчастішими дефектами були вроджені вади серця.

Австралійський реєстр вживання антиепілептичних препаратів при вагітності (Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy) виявив 302 вагітності з вживанням карбамазепіну в І триместрі, аналіз вроджених вад проводився у віці 1 року. Частота вроджених вад склала 5,3%, що статистично не відрізнялось від частоти серед дітей без пренатального впливу протисудомних препаратів (3,4%). Наступні публікації з використанням даних цього реєстру повідомляють про частоту вроджених вад на рівні 6,3% при монотерапії карбамазепіном (N=301), що визнано співставним з частотою у контрольній групі (N=139). Не виявлено залежності від дози. Інше дослідження з врахуванням даних цього ж реєстру описує 28 вроджених вад серед 519 немовлят з пренатальним впливом карбамазепіну самого або в комбінації з іншими антиконвульсантами.  Виявлено статистично значиму асоціацію між карбамазепіном та вадами сечової системи.

Популяційне дослідження в Угорщині з нагляду за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance system) виявило асоціацію між вживанням карбамазепіну  на 3-4 місяцях вагітності та підвищеним ризиком ізольованої розщілини піднебіння (співвідношення шансів 13,7, 95% ДІ 3,9-47,5). Дослідження має обмеження, оскільки проводилось шляхом ретроспективного опитування жінок і не враховувало в повній мірі вживання алкоголю та заборонених препаратів і паління.

Проспективне дослідження проекту щодо вивчення неврологічних наслідків впливу протиепілептичних препаратів (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs, NEAD) повідомляє про частоту вроджених вад на рівні 8,2% в групі 110 дітей, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну. На противагу цьому, при впливі інших антиконвульсантів частота склала 1% для ламотриджину (N=98), 10,7% для фенітоїну (N=56), 20,3% для вальпроєвої кислоти (N=69).

Північноамериканський реєстр вживання антиконвульсантів при вагітності (North American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry), моніторуючи вагітності за період 1997-2011 років, повідомляє наступну частоту вроджених вад при прийомі наступних препаратів в І триместрі: карбамазепіну 3% (N=1033), ламотриджину 2% (N=1562), леветирацетаму  2,4% (N=450), фенітоїну 2,9% (N=416), топірамату 4,2% (N=359), фенобарбіталу 5,5% (N=199), вальпроєвої кислоти 9,3% (N=323). 6% жінок приймали препарат для лікування розладів настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Норвезьке когортне дослідження (Norwegian Mother and Child Cohort Study – MoBa) повідомляє про відсутність статистичної різниці в частоті всіх вроджених вад у немовлят від жінок з епілепсією, які приймали карбамазепін (N=67), та в контрольній групі без епілепсії та лікування (N=106899). Частота передчасних пологів, низької ваги, знижених показників за шкалою Апгар не була підвищеною.

Медичний реєстр народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) повідомляє про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 медичних абортів через вроджені вади та хромосомні дефекти за період 2006-2011 років. Спостерігали 2600 пологів у 1989 жінок, які приймали протисудомні препарати в якості моно- або політерапії. 685 жінок приймали тільки карбамазепін, а 98 – разом з іншими препаратами. У їхніх немовлят виявили незначно підвищений ризик затримки розвитку із співвідношенням шансів  2,0 для окружності голови <2,5-го перцентилю та 1,4 для ваги <10-го перцентилю. Не виявлено зростання частоти вроджених вад, для монотерапії 1,06, 95% ДІ 0,68-1,66 на основі 20 уражених дітей та для політерапії 0,75, 95% ДІ 1,9-3,06 (2 уражених дітей).

Дефекти нервової трубки.

FDA отримав інформацію про 1307 вагітностей, при яких приймався карбамазепін. Виявлено 8 немовлят з розщілиною хребта, частота склала 0,6% (1 з 163), що означає 9- разове зростання ризику дефектів нервової трубки.

Повідомлення 1991 року цитує дані, накопичені FDA щодо 237 немовлят з розщілиною хребта, чиї матері приймали антиконвульсанти. Карбамазепін приймали 64 жінки, з них 36 – без вальпроєвої кислоти і 28 – з вальпроєвою кислотою. Автори відзначають ймовірність значного заниження даних, оскільки інформація отримувалась від самих жінок. Щоб подолати неточності цього та інших досліджень проаналізовано результати вагітностей жінок, які приймали антиконвульсанти з бази даних Michigan Medicaid recipients за період 1980-1988 років. Виявлено 4 випадки розщілини хребта серед 1490 жінок, з яких 107 приймали карбамазепін. 3 немовлят зазнали пренатального впливу карбамазепіну, 1 – вальпроєвої кислоти, а 2 – також  фенітоїну, барбітуратів, примідону – окремо або в комбінації. Порівнюючи ці дані з результатами інших досліджень, автори дійшли висновку, що ризик розщілини хребта при вживанні карбамазепіну в І триместрі без вальпроєвої кислоти становить 1%. Відносний ризик визначений в 13,7 раз вищим за очікуваний (95% ДІ 5,6-33,7).  Ці дані викликали кілька коментарів щодо ризику розщілини хребта після прийому карбамазепіну в І триместрі.

Повідомляється про новонародженого із закритою розщілиною хребта, мама якого приймала протягом вагітності тільки карбамазепін в дозі 600 мг. Дівчинка народилась на 36 тижні з вагою 3400 грам з люмбосакральним мієломенінгоцеле, прикритим шкірою без порушення чутливості. Автори цього повідомлення коментують 4 інші випадки розщілини хребта після пренатального впливу карбамазепіну  самого або в комбінації з вальпроєвою кислотою.

Ці дані не підтвердились в наступних дослідженнях. Також негативними були результати дослідження британського реєстру епілепсії та вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register). Було виявлено 2 немовлят з дефектами нервової трубки серед 900 вагітностей. Частота склала 0,2% на фоні загальнопопуляційної 0,1-0,2%.

При інших когортних дослідженнях частота розщілини хребта склала 0,6% та 1,7%, відповідно.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Швеції не виявило статистично значимої асоціації між карбамазепіном та розщілиною хребта (співвідношення шансів 6,0, 95% ДІ 0,9-56,9).

Аналіз EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) об’єднав результати 8 когортних досліджень і виявив підвищений ризик розщілини хребта та розщілини губи з або без розщілини піднебіння.

Американське національне дослідження щодо попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) виявило підвищений ризик дефектів нервової трубки внаслідок прийому карбамазепіну в І триместрі, незалежно від преконцепційного вживання фолієвої кислоти. Співвідношення шансів 5,0 (95% ДІ 1,9-12,7).

Нейророзвиток.

Карбамазепін асоціювався із затримкою  розвитку у 5 з 25 дітей з впливом при вагітності. Обмеженням цього дослідження є відсутність інформації про соціально-економічний стан, відсутність контрольної групи, відмова від тестування.

Наступні дослідження інших авторів продемонстрували зниження показників при когнітивному тестуванні. В 3 з 30 дітей спостерігали неврологічні порушення та затримку розвитку з рівнем IQ нижчим за 80. Це дослідження не визначало рівень IQ у батьків, що є суттєвим.

Інші дослідження не виявили значимого пренатального впливу карбамазепіну на окружність голови, IQ, неврологічні функції.

Проспективне дослідження проекту щодо вивчення неврологічних наслідків впливу протиепілептичних препаратів (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs, NEAD), яке проводилось у Великобританії та США, повідомляє про когнітивний розвиток у віці 2-3 років  73 дітей, які зазнали впливу карбамазепіну, 99 – ламотриджину, 52 – фенітоїну, 60 – вальпроєвої кислоти. Щодо перших 3 препаратів, рівень IQ дітей корилює з материнським.

В групі вальпроєвої кислоти IQ дітей зворотно корилювало з дозою в більшій мірі, ніж з материнським рівнем IQ. При цьому дослідженні не було контрольної групи. Дослідження виявило негативну кориляцію між дозою карбамазепіну та вербальним IQ і показниками моторного розвитку у віці 3 років. У віці 4,5 років середнє значення IQ в карбамазепіновій групі склало 106 без залежності від дози, у віці 6 років – 106. Виявлено, що 12,6% дітей з групи карбамазепіну були малими для гестаційного віку. Мікроцефалію діагностували у 19% новонароджених, в 24% – у віці 1-го року, в 5% у віці 24-х місяців та в 4% – у віці 3 років.  Не виявлено асоціації між когнітивним розвитком у віці 3 років та малістю для гестаційного віку, окружністю голови, оцінкою за шкалою Апгар.

У Фінляндії проводилось дослідження для з’ясування пренатального впливу антиконвульсантів на інтелект. Для цього порівнювали 148 дітей матерів з епілепсією зі 105 дітьми контрольної групи. В основній групі 129 дітей зазнали впливу антиконвульсантів протягом перших 20 тижнів вагітності, 2 – після 20 тижнів, матері 17 дітей не приймали препарати для лікування епілепсії. Серед жінок, які лікували епілепсію при вагітності, 42 отримували карбамазепін (в 9 випадках монотерапія) в перші 20 тижнів та 1 жінка- після цього терміну вагітності. Дітей обстежували у віці 5,5 років для оцінки вербального та невербального інтелекту (Nonverbal IQ and Verbal IQ scores). У дитини діагностували ментальний дефіцит при результатах обох тестів нижчих за 71. З 148 дітей у 2 визнали ментальний дефіцит, а 2 мали результати на граничному рівні, причому мама однієї з 2 останніх дітей не отримувала протисудомне лікування. В контрольній групі всі результати тестування були нормальними. Одна дитина з вираженою затримкою розумового розвитку зазнала пренатального впливу карбамазепіну в якості монотерапії, але стан дитини був подібний до ознак домінантного успадкування і, як вважається, не залежав від прийому препарату. Як вербальні, так і невербальні рівні IQ були значно нижчими в основній групі при порівнянні з контрольною. В обох групах показники були нижчими при наявності у дитини 7 та більше малих аномалій. Однак, наявність гіпертелоризму та гіпоплазії пальців, 2 малих аномалій, що визнано типовим для впливу деяких антиконвульсантів (наприклад, фенітоїну) не мало прогностичного значення для зниженого інтелекту.

Проспективне контрольоване сліпе дослідження 1994 року порівнювало загальний рівень IQ та розвиток мови дітей, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну (N=34) або фенітоїну (N=36) в якості монотерапії з відповідно відібраними дітьми контрольної групи. Тестування проводилось у віці 18-36 місяців. Материнський рівень IQ та соціально-економічний статус були подібними в групі карбамазепіну: 96,5 проти 96 та 44,7 проти 46,1, відповідно, так само, як і в групі фенітоїну:  90,0 проти 93,9 та 40,8 проти 40,9, відповідно.  У групі карбамазепіну не виявили значної різниці результатів тестування в порівнянні з контрольною групою. На відміну від цього, в групі фенітоїну виявлено значно нижчий рівень загального IQ та розвитку мови при порівнянні з контрольною групою.  Дослідження не виявило кориляції між добовою дозою препаратів та рівнем інтелекту. В групі карбамазепіну виявлено 2 великі вроджені вади (відсутність латеральної фаланги  великого пальця кисті та гіпоплазію нігтів; гіпоспадію), в контрольній групі до карбамазепіну – 1 ваду (атрезія легеневої артерії) та в 2 дітей фентоїнової групи.

Австралійський реєстр вагітних з епілепсією та суміжними розладами (Australian Pregnancy Register for Women with Epilepsy and Allied Disorders) повідомляє про 34 дітей, мами яких отримували карбамазепін в якості монотерапії, принаймі, в І триместрі. Діти  проходили тестування у віці 7 років. Не виявлено доказів затримки мови в порівнянні з популяційними нормами.

Кровоточивість у новонароджених.

Прийом карбамазепіну на пізніх термінах вагітності асоціюється з кровоточивістю у немовлят. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально  в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають карбамазепін або інші антиконвульсанти, що містять печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, примідон, окскарбазепін, топірамат) та немовляті одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Додавання фолієвої кислоти.

Карбамазепін є антагоністом фолієвої кислоти. У дослідженні щодо можливої ролі протисудомних препаратів – антагоністів фолієвої кислоти у формувнні вад розвитку, які можна попередити за допомогою фолієвої кислоти порівнювали дітей з розщілинами обличчя, вадами серцево-судинної та сечової систем з немовлятами, які мали не фолат-залежні вади. Повідомляють про наступний відносний ризик: для кардіоваскулярних дефектів 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), для розщілин обличчя 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), для вад сечової системи 2,5% (1,2-5,0) при прийомі карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, примідону в І триместрі. Відносного ризику для окремих препаратів не було визначено.

Американська академія неврології рекомендує додавання фолієвої кислоти в дозі 2,5-5 мг/день жінкам, які отримують карбамазепін для зменшення ризику дефектів нервової трубки, хоча ефективність цього не доведена. Деякі лікарі вважають доцільним жінкам репродуктивного віку, які лікуються карбамазепіном або іншими антиконвульсантами від біполярного розладу приймати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день незалежно від планування вагітності, враховуючи великий відсоток незапланованих вагітностей.

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітності, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Карбамазепін проникає до грудного молока, досягаючи концентрацію 25-75% від материнської, також повідомляється про накопичення препарату в новонародженого. Повідомляється про рівень препарату та його метаболіту в крові матері, немовляти та грудному молоці при обстеженні 54 пар мати-дитина за 19-річний період. Співвідношення концентрації препарату в сироватці та молоці становило 0,0-0,7 для карбамазепіну та 0,0-3,0 для метаболіту епоксиду. Відсутня інформація про несприятливі наслідки у немовлят. Повідомляється про наступні несприятливі наслідки у новонароджених, які зазнали впливу карбамазепіну пренатально та при лактації: транзиторний холестатичний гепатит (про гепатотоксичну дію карбамазепіну у дітей та дорослих було відомо раніше), гіпербілірубінемію   з високим рівнем гама-глутамілтрансферази. Дослідження із залученням 23 немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, мами яких приймали карбамазепін, не виявило зміни IQ у віці 3 або 6 років. Норвезьке дослідження Mother and Child Cohort Study (MoBa) повідомляє про 48 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні протягом року, в той час як матері приймали карбамазепін. При обстеженні у віці 36 місяців не виявлено впливу препарату на розвиток дітей. Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшли висновку про ймовірну безпечність карбамазепіну при лактації. Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): Самців щурів годували карбамазепіном від 30 до 60 днів, що призводило до зменшення ваги яєчок, концентрації сперматозоїдів, кількості живих та рухливих сперматозоїдів. Ці зміни зникали при відміні препарату. Інше дослідження у щурів з впливом карбамазепіну при вагітності та лактації виявило затримку пубертату, зниження концентрації тестостерону, кількості сперматозоїдів та збільшення кількості аномальних сперматозоїдів у потомства чоловічої статі.   Надбавка ваги у щуренят, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну була значно нижчою в порівнянні з контрольною групою від 4 до 63 постнатальних днів і нормальною від 51 до 63 днів.

Аногенітальна відстань була значно збільшеною на 4 постнатальний день, коли нормалізується вага.

У людини вивчали протизаплідний ефект протиепілептичних препаратів, включно з карбамазепіном. Аналіз сперми невеликої кількості чоловіків, які лікувались тільки карбамазепіном протягом, принаймні, 3 місяців, виявив тільки статистично значиме підвищення концентрації фруктози в спермі. На противагу цьому, інше невелике дослідження асоціювало карбамазепін з порушенням морфології, рухливості, кількості сперматозоїдів. Невідомо, чи ці знахідки свідчать про несприятливий вплив на фертильність.

В дослідженні, яке порівнювало сексуальну функцію та якість сперми 63 чоловіків з епілепсією, яких лікували карбамазепіном, та 55 здорових чоловіків виявили статистично значимі зміни сперми (рухливості, морфології ) та збільшення частоти еректильної дисфункції в групі карбамазепіну.

Відсутня інформація про вплив карбамазепіну на фертильність у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної техноксикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 12.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.02.2016 р.