ТИМОЛОЛ

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор; офтальмологічний засіб. Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності; місцеве лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми:

Тімолол, блокадрен, тимоптик. Комбіновані препарати косопт (дорзоламіду гідрохлорид та тимололу малеат) та комбіган (бримонідину тартрат та тимололу малеат).

Діюча речовина: тимолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Тимолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів при застосуванні доз, які в 40 разів перевищували максимальну добову рекомендовану для людини не продемонстрували тератогенності. Однак, фетотоксичність (резорбцію плодів) спостерігали у кролів при цих дозах та у мишей при дозах, які у 830 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини (токсична доза для матері).

Призначення тимололу вагітним вівцям асоціювалось з брадикардією у матері та плода із зниженням матового кровотоку та парціального тиску кисню у плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Дослідження на перфузованій плаценті людини продемонстрували трансфер до плода, що відповідає молекулярній вазі препарату.

Жінку з глаукомою лікували протягом вагітності місцево тімололом (0,5%) по 2 краплі в кожне око, пілокарпіном (парасимпатоміметик), перорально ацетазоламідом (інгібітор карбоангідрази). Через 48 годин після пологів на 36 тижні вагітності у немовляти розвинулась гіпербілірубінемія, гіпокальціемія, гіпомагніемія, метаболічний ацидоз. Токсичні ефекти, пояснені впливом ацетазоламіду, швидко зникли на фоні лікування. Помірний гіпертонус спостерігали у дитини при обстеженні у віці 1, 3 та 8 місяців.

У 1998 році повідомили про 38-річну жінку в терміні 21 тижня вагітності з брадикардією у плода (74 удари на хвилину) з порушення ритму. У плода не виявлено структурних аномалій серця та водянки. Мати отримувала по одній краплі тимололу (0,5%) один раз на день від глаукоми протягом 3 років. Оскільки інших причин брадикардії не було виявлено, дозу тимолову знизили до 0,25% на 25 тижні вагітності. Через 3 дні частота серцевих скорочень зросла до 96, через тиждень – до 120. Після консультації офтальмолога на 30 тижні вагітності припинили лікування тимололом і через 3 дні серцебиття плода досягло 130 ударів на хвилину. У доношеного немовляти вагою 3025 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, після народження виникла аритмія у вигляді тахікардії правого шлуночка (200 ударів на хвилину) з передсердними екстрасистолами. Стан потребував дигіталізації. У віці 2 місяців у дитини проблем не було.

У 1986 році повідомили про 24-річну вагітну у терміні 30 тижнів вагітності, яку лікували від рецидиву феохромоцитоми комбінацією празозину, метирозину (інгібітор тирозин гідроксилази), тимололу. Гіпертензію виявили при першому пренатальному візиті у 12 тижнів. Через 2 тижні після початку лікування відзначили уповільнення дихання та рухів плода, об’єму навколоплідних вод,  тому на 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1450 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. При газовій хроматографії пуповинної крові виявлено помірний метаболічний ацидоз. В плаценті виявлено численні інфаркти, але не відзначались метастази. Немовля із затримкою розвитку в хорошому стані виписано додому на 53 день життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тимолол проникає до грудного молока.

Повідомляється про жінку, яка двічі на день закапувала в праве око тимолом (0,5%) протягом 6 місяців. У 4 зразках молока, зібраних за 6 днів, концентрація тимололу коливалась від 0 до 0,37 мкг/л. Автори підрахували максимальну дозу немовляти на грудному вигодовуванні – 123 нг/кг в день або 0,012% з корекцією на вагу. Якщо мама капає препарат в обидва ока, то доза приблизно подвоюється.

Інше повідомлення щодо 4 жінок, які приймали тимолол перорально продемонструвало співвідношення молоко:плазма на рівні до 1,0.

Третє повідомлення інформує про жінку, яка лікувалась тимололом інтраокулярно. Співвідношення молоко:плазма становило 6,0 із збереженням тимололу в молоці, принаймі, 12 годин після останньої дози. Хоча така доза для немовляти буде дуже низькою для виникнення клінічних ознак бета-блокади рекомендовано моніторувати новонароджених щодо несприятливих проявів (таких як брадикардія).

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ щодо лактації класифікує тимолол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.