СТАВУДИН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Крім переважної дії на зворотну транскриптазу і ДНК-полімеразу вірусів імунодефіциту людини, пригнічує клітинні ДНК-полімерази β і γ, а також значно знижує синтез мітохондріальної ДНК. Зазначені особливості фармакодинаміки дозволяють використовувати препарат для терапії ВІЛ-інфекції при набутій резистентності вірусів до зидовудину.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої антиретровірусної терапії у дорослих та дітей при виражених клінічних проявах інфекції або після тривалої терапії зидовудином.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК  або  РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B.

Інші препарати цієї групи: зидовудин, абакавір, диданозин, ламівудин, зальцитабін.

Альтернативні назви / синоніми: зерит.

Діюча речовина: ставудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані з експериментів у тварин, не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей. Дані про застосування при вагітності у людини дуже обмежені, щоб оцінювати результати, але припускається асоціація з мітохондріальними захворюваннями.  Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності у ВІЛ-позитивних жінок.

В комбінації із зидовудином не призначається, бо останній може блокувати перетворення ставудину в активну форму (ставудину трифосфат) і зменшувати ефективність лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у макак, на плацентах та клінічні повідомлення зазначають, що препарат пасивно проникає через зрілу плаценту. Вплив на ембріони мишей на ранніх термінах вагітності, що створює концентрацію 10 мкМ, пригнічує розвиток до стадії бластоцисти. Згідно з інструкцією до препарату ставудин не порушує фертильності у щурів при дозі, яка у 200 раз перевищує рекомендовану для людини. Тератологічні дослідження у щурів та кролів з досягненням концентрації у 400 та 180 разів вищої за такий показник у людини відповідно не продемонстрували зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів спостерігали незначне зростання неонатальної смертності та мінімальну затримку оссифікації скелету. Ці зміни узгоджуються із загальною токсичністю, хоча в інструкції не повідомляється про материнську токсичність препарату. Дослідження на щурах, проведене в Бразилії, не виявило зростання частоти вроджених вад при пренатальному призначенні ставудину.

Призначення ставудину в комбінації з ламівудином вагітним та новонародженим мавпам перші 6 тижнів життя викликало мітохондріальне ураження мозку, печінки, скелетних м’язів, що виявлялось при народженні та у віці 1 року.  Дорослі особини отримували ставудин в дозі 9 мг/день протягом 10 тижнів та ламівудин 24 мг/день протягом 4 тижнів, а потомство – ставудину 0,6-1 мг/день та лавудину 2-3 мг/день протягом 6 тижнів.  Роль ставудину в спричиненні таких наслідків незрозуміла, однак, автори вважають, що така токсичність є спільною для всіх нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проспективне когортне дослідження 2010 року виявило понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали пренатального впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Зареєстровано значно вищий рівень мітохондріальної дисфункції у дітей, які отримували ставудин (3,44, 95% ДІ 1,91-6,20) та комбінацію ставудину з диданозином (2,23, 95% ДІ 1,19-4,21).

Французьке дослідження не виявило зростання частоти вроджених вад у дітей, народжених жінками, які отримували ставудин при вагітності. Розглядали окремо вплив препарату в І триместрі (1,33, 95% ДІ 0,97-1,81) та разом в ІІ-ІІІ триместрах (1,26, 95% ДІ 0,64-2,47).

Також повідомляється про призначення ставудину при вагітності та одноразову дозу невеликій групі новонароджених без видимої токсичності.

Описано 2 ВІЛ-позитивних жінок, які отримували ставудин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Один з 2 новонароджених був малим для гестаційного віку, обидва ВІЛ-негативні.

В одному випадку ставудин асоціювали з пологовою гарячкою у ВІЛ-позитивної жінки без ознак мікробної інфекції.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ставудину, то він приймався в 962 випадках, з них 771 – в І триместрі, 191 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 25 вроджених вад (19 з впливом препарату в І триместрі, 6 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

На основі 3 летальних випадків лактоацидозу у вагітних, яких лікували комбінацією ставудину та диданозину, 5 січня 2001 року було зроблено попередження для лікарів про підвищений ризик ураження печінки та підшлункової залози на фоні лікування цими препаратами. Крім летальних випадків постмаркетингові спостереження повідомляють про панкреатит при вживанні цих препаратів при вагітності.

Дані дослідження випадок-контроль, проведені у Південній Африці, які аналізували симптоматичну гіперлактатемію та лактоацидоз у жінок, що отримують антиретровірусну терапію, пропонують уникати призначення ставудину жінкам з надмірною вагою.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її протягом вагітності і незалежно від попередніх препаратів зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Середня концентрація ставудину в цілісному грудному молоці становить 151 нг/мл в порівнянні з 86 нг/мл у плазмі. Дослідники вважають цей рівень клінічно несуттєвим. Дослідження в Малаві визначило співвідношення препарату в молоці:плазмі – 1,0.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, за умови наявності альтернативного безпечного харчування.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.10.2015 р.