ЛЕФЛУНОМІД

Назва англійською мовою:  leflunomide.

Група/призначення:

Імуносупресанти. Селективні імуносупресивні засоби.

Лефлуномід – це хворобомодифікуючий антиревматичний засіб з антипроліферативними властивостями.

Альтернативні назви/синоніми: лефно, арава.

Діюча речовина: лефлуномід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лефлуномід є тератогеном для тварин і тому протипоказаний в період вагітності. Препарат і його активний метаболіт (терифлуномід) виводяться з організму дуже повільно, навіть до двох років, допоки вже не буде виявлятись в плазмі. В той же час обмежений досвід застосування у людини не продемонстрував підвищеного ризику великих та малих аномалій. Вважається, що ризик передчасних пологів та низька вага доношених новонароджених залежать від самого захворювання (ревматоїдний артрит) або прийому інших препаратів. Жінки репродуктивного віку перед початком лікування лефлуномідом повинні виключити вагітність і забезпечити надійну контрацепцію. У випадку настання не планованої вагітності проводиться процедура виведення препарату з використанням холестираміну, яка може бути клінічно неефективною і яка повинна проводитись не пізніше, ніж термін першої пропущеної менструації. Це не попередить втрату вагітності або аномалії, що виникають на ранній стадії органогенезу, але попередить індуковану препаратом мікроцефалію та затримку розумового розвитку.

Настанова 2016 року Європейської ліги проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) свідчить про відсутність різниці в ризику спонтанних абортів (9,8%) та мальформацій (3,9%) при використанні лефлуноміду в 2 когортах, 1 контрольному випадку, 4 серіях. Процедуру виведення потрібно завершити до вагітності та уникнути в період вагітності. Для моніторингу результатів впливу на плід у випадку пренатального впливу лефлуноміду з приводу лікування ревматоїдного артриту створено реєстр вагітних та проводяться когортні дослідження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, яким в період органогенезу вводили перорально дозу, яка призводила до системного впливу на рівні 10% від аналогічного показника у людини, виходячи з AUC*. Ця доза була тератогенною  – спричиняла анофтальмію або мікрофтальмію або внутрішню гідроцефалію. Ця доза препарату також призводила до підвищення частоти ембріолетальності та зниження ваги матерів і плодів, які вижили.

У кролів пероральна доза, еквівалентна максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC, введена в період органогенезу, спричиняла формування зрослих, диспластичних кісток грудини. При використанні нижчих доз в обох видів тварин  не фіксували тератогенних ефектів. У щурів дози на рівні 1% від максимальної рекомендованої для людини, введені протягом 14 днів перед паруванням та надалі до кінця лактації призводили до того, що понад 90% потомства не вижили в постнатальному періоді.

Лефлуномід не продемонстрував карциногенності у щурів, а у мишей спостерігали залежне від дози підвищення частоти лімфоми у самців та поєднання бронхоальвеолярних аденом і карцином у самок. Частоту пухлин легень фіксували на популяційному рівні. Препарат не був мутагенним і кластогенним в різних дослідженнях, а незначний метаболіт (4-трифлуорометиланілін) продемонстрував такі властивості в ряді експериментів. Але цей метаболіт знаходиться в такій малій кількості, що не має клінічного значення.

Інформація щодо впливу на плід:

Лефлуномід є інгібітором синтезу піримідину. Препарат метаболізується до активного метаболіту з періодом напіввиведення 2 тижні.

Через описану в експериментальних тварин тератогенність та ембріо-фетальну токсичність  препарат протипоказаний в період вагітності.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер. Невідомо, чи активний метаболіт проникає через плаценту. Також невідомо, чи плід метаболізує основну сполуку до активного метаболіту. Рівень, нижчий від границі визначення активного метаболіту (<0,02 мкг/мл) досягається за 2 роки, у зв’язку з чим виробник розробив наступні процедури виведення у випадку, якщо жінка не плановано завагітніла: 1) призначення холестираміну в дозі 8 грам тричі на день протягом 11 днів (не обов’язково послідовно, якщо не має необхідності різко знизити рівень в плазмі); 2) перевірити рівень в плазмі двома окремими тестами ≥14. Якщо визначиться рівень в плазмі понад 0,02 мкг/мл, то потрібно додатково продовжити лікування холестираміном.

В огляді 2000 року щодо лікування ревматологічних захворювань зазначено, що лефлуномід протипоказаний в період вагітності. Референс 2001 року проаналізував репродуктивні ризики препарату та надав детальну інформацію щодо консультування чоловіків і жінок з впливом препарату, які планують вагітність або вже вагітні. Безпечним визначено рівень 0,03 мкг/мл, який є у 123 та 136 разів нижчий від рівня в щурів та кролів відповідно, що не спричиняє наслідків. Щодо активного метаболіту: безпечна концентрація на рівні 0,1%. Приблизно 30 жінок завагітніли на фоні прийому лефлуноміду, 29 з них отримали терапевтичну дозу на ранній стадії органогенезу, незважаючи на початок виведення згідно з протоколом як тільки вагітність було діагностовано.  Тільки 3 вагітності продовжились (результати їх не відомі), а 27 жінок вирішили перервати вагітність.

У 2003 році опублікували результати опитування 600 членів Американського коледжу ревматології для визначення результатів вагітностей з впливом протиревматичних хворобомодифікуючих препаратів: етанерцепт, інфліксімаб, лефлуномід, метотрексат. Згідно з відгуками 175 респондентів наводяться результати 10 вагітностей з пренатальним впливом лефлуноміду: 2 доношених здорових дітей; 1 передчасні пологи; 1 спонтанний аборт; 2 медичні аборти; 2 невідомі результати; 2 вагітності продовжуються на момент опитування. Ймовірно, у всіх жінок використовувався холестирамін, про двох це відомо достеменно.

Дослідження 2004 року повідомило дані виробника щодо використання інфліксімабу. Одна вагітна отримувала також лефлуномід перед та протягом вагітності, у новонародженого зареєстрували мальротацію кишківника.

Італійська тератологічна інформаційна служба описала 5 вагітностей з пренатальним впливом лефлуноміду та 1 випадок впливу препарату на батька. Три жінки лікувались до 1,5 місяців перед заплідненням, до 5 тижня вагітності, до 9 тижня відповідно і обрали переривання вагітності. Жінка, яка зазнала впливу за 6,5 місяців до запліднення на 39 тижні народила здорового хлопчика вагою 2600 грам, а інша з впливом до 9 тижня вагітності – на 36 тижні здорового хлопчика вагою 2200 грам.

Вплив на батька з 6 місяця до запліднення та надалі протягом вагітності без використання презервативів. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3350 грам. В жодному з 6 випадків не застосовувався протокол виведення препарату.

Англійське повідомлення 2007 року інформує про 43-річну жінку з ревматоїдним артритом, яка завагітніла через 8 місяців після початку лікування лефлуномідом в дозі 20 мг/день. На 21 тижні препарат відмінили і стартували з холестираміном.  В недоношеного хлопчика (31-й тиждень) діагностували сліпоту правого ока та ДЦП з лівобічною спастичністю. Результати попередніх вагітностей цієї жінки: 1) неонатальна загибель дитини з вродженою вадою серця через 24 години після народження; 2) здорова донька; 3) син з аутизмом.

Повідомляється про попередні результати проспективного колаборативного дослідження щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту у вагітних, яке проводилось тератологічною інформаційною службою OTIS (Organization of Teratology Information Specialists). Станом на січень 2004 року відомо 168 результатів щодо немовлят: 43 з впивом лефлуноміду, 78 жінок з ревматоїдним артритом без такого лікування, які склали контрольну групу та контрольна група з 47 здорових жінок. Частка великих та малих вроджених вад була подібною у всіх групах. Щодо двох груп жінок з ревматоїдним артритом: більша ймовірність  передчасних пологів в порівнянні  зі здоровими – співвідношення шансів в групі лефлуноміду (OR; 12,0, 95% ДІ 2,5-59,2; для групи з ревматоїдним артритом – 10,1, 95% ДІ 2,2-47,3. Середня вага доношених немовлят також була істотно нижчою в обох групах з ревматоїдним артритом в порівнянні з дітьми  здорових матерів: 3158 грам, 3336 грам, 3487 грам відповідно. Припускається, що саме захворювання – ревматоїдний артрит разом з іншими медикаментами, таким, як кортикостероїди, є відповідальним за підвищення частоти передчасних пологів та меншої ваги доношених новонароджених.

У продовженні вищенаведеного проспективного когортного дослідження повідомляється про 250 результатів вагітностей: 64 з впливом лефлуноміду (з них 61 отримувала холестирамін); 108 вагітних з ревматоїдним артритом – контрольна група; 78 здорових жінок. Було виключено вагітних, які на будь-кому терміні отримували метотрексат або циклофосфамід. Число народжених живими в трьох групах було наступним: 56, 95, 72 відповідно. З них 51 (91,1%), 90 (94,7%), 65 (90,3%) дітей були оглянуті педіатром-дизморфологом, який не отримав інформацію про поділ на групи.  Не виявлено істотної різниці у кількості великих вад (всі народження та втрати): 4,8%, 6,6%, 4% відповідно. Виявлено три великі вади у немовлят з впливом лефлуноміду: spina bifida occulta, одностороння непрохідність сечовідно-мискового з’єднання, мультикістоз нирок і мікроцефалія. Також не було різниці між групами з точки зору функціональних порушень, але у немовлят з впливом препарату зареєстровано значно вищу частоту малих аномалій (р=0,05) та вищу частку трьох та більше малих аномалій (47,1% проти 32,2% проти 29,2%, р=0,10). Не було виявлено специфічного патерну великих вад та малих аномалій. Немовлята в обох групах матерів з ревматоїдним артритом народились меншими та передчасно, але в межах цих груп не було значної різниці. Крім того, серед дітей 19 матерів, лікованих лефлуномідом і з різних причин не включених до когортного дослідження у двох діагностували великі вади: вроджена аплазія шкіри і двійні, яка вижила та множинні вроджені вади, до комплексу яких входили послідовність П’єра-Робена, розщілина м’якого піднебіння, хондродисплазія крапчаста (мама лікувалась з приводу системного червоного вовчака). Отримані  дані свідчать про відсутність значного ризику несприятливих наслідків у жінок, які отримували лефлуномід і пройшли процедуру елімінації холестираміну на ранніх термінах вагітності.

Повідомлення 2010 року описало 22-річну жінку з артеріїтом Такаясу, яка завагітніла, приймаючи лефлуномід (10 мг/день), адалімумаб (40 мг підшкірно що 4 тижні), преднізолон (5 мг/день), дальтепарин (500 МО/день). На 8 тижні відмінили лефлуномід, а іншими препаратами жінка лікувалась до кінця  вагітності. На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 2550 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9, 9, 10 балів на 1-й, 5-й, 10-й відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання лефлуноміду в період грудного вигодовування у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Враховуючи потенційний несприятливий вплив та відсутність інформації про кількість препарату, яка потрапляє до грудного молока найкращою рекомендацією є відмова від грудного вигодовування у випадку лікування матері лефлуномідом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500629/.

Адаптовано 02.05.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2022 р.