РИТУКСИМАБ

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Ритуксимаб – це генно-інженерний химерний моноклональний мишиний/людський імуноглобулін G1 (IgG1), каппа антитіло, спрямоване проти CD20 антигену, виявленого на поверхні нормальних і злоякісно змінених В-лімфоцитів.

Альтернативні назви / синоніми: ритуксан, мабтера.

Діюча речовина: ритуксимаб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Описано понад 200 випадків використання ритуксимабу при вагітності у людини. Всі народжені живими були здоровими, без структурних аномалій, пов’язаних з ритуксимабом. Результати відповідають даним репродуктивних досліджень у мавп, в яких вплив відбувався на рівні впливу у людини і не було виявлено асоціації з вродженими вадами. Однак, функціональний дефіцит (виснаження В-лімфоцитів) відзначали у потомства мавп і, принаймні, в двох новонароджених дітей. Імуносупресія була зворотною, в 6-місячному віці у потомства мавп визначали нормальну кількість В-лімфоцитів. В жодного з немовлят з пренатальним впливом препарату не спостерігали підвищення частоти інфекцій. Тим не менше, існує ризик важких інфекцій у індивідів з імуносупресивним станом і це слід приймати до уваги, спостерігаючи за немовлятами з пренатальним впливом ритуксимабу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у макак cynomolgus. В період органогенезу мавпи отримували три добові внутрішньовенні навантажувальні дози, надалі – 4 щотижневі дози. Найвища тижнева доза призводила до впливу на рівні 0,8 від отримуваного людиною від дози 2 грами, виходячи з AUC*. Не було виявлено ознак тератогенності. Однак, антитіло викликало зменшення кількості В-лімфоцитів у потомства. Наступні дослідження продемонстрували повернення до нормального рівня і функції (числа В-лімфоцитів і імуносупресії) через 6 місяців після народження. Довготривалі дослідження карциногенності, мутагенності, впливу на фертильність не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення ритоксимабу залежить від дози. У пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ) середній період напіввиведення з сироватки після першої з чотирьох щотижневих інфузій становив 76,3 години (межі 31,-152,6 годин), в той час як середній період напіввиведення після четвертої інфузії становив 205,8 годин (83,9-407,0 годин). У пацієнтів з ревматоїдним артритом середній кінцевий період напіввиведення після двох доз з інтервалом у тиждень становив 19 днів.

Ритуксимаб може викликати важку, пов’язану з інфузією токсичність, влючно з гіпотензією та іншими несприятливими наслідками. Премедикація ацетамінофеном (парацетамол) рекомендована перед кожною інфузією. Гіпотензія у вагітних може вплинути на перфузію плаценти, що, в свою чергу, може зашкодити ембріону/плоду.

Незважаючи на високу молекулярну вагу антитіло проникає через плаценту у людини. Ритуксимаб також проникає через плаценту у людини, принаймні, на пізньому терміні. Дуже високий рівень препарату визначали в пуповинній крові та у немовлят.

Інформація про клінічні випадки:

Повідомляється про 35-річну жінку з діагнозом лімфома Беркітта лівої молочної залози у терміні 15 тижнів вагітності. Починаючи з 16 тижня призначили чотиритижневу інфузію ритуксимабу – 375 мг/м². Потім через 3 тижні призначили 4 курси схеми R-CHOP**, а надалі два курси схеми CHOP***.

Повну ремісію відзначали до 37 тижня. На 41 тижні народилась здорова дівчинка шляхом кесаревого розтину. При народженні рівні ритуксимабу в сироватці пуповини та в матері становили 32,095 і 9750 нг/мл (співвідношення пуповинна кров : сироватка матері склало 3,3), відповідно. Рівень в сироватці немовляти на 4 і 18 дні життя становили 5399 і 700 нг/мл, відповідно, в той час як в сироватці матері у 18 тижнів – 500 нг/мл (співвідношення немовля : мати 1,4). CD19 B-клітини не виявляли ні в матері, ані в новонародженого. У немовляти на 4 і 18 тижнях життя кількість В-лімфоцитів становила 70 і 1460 клітин/мкл (норма для немовлят у віці 3-6 місяців – 200-1100 клітин/мкл), відповідно. У віці 20 місяців життя кількість В-лімфоцитів була нормальною, у 26 тижнів не було виявлено інфекцій, мальформацій, інших імунних порушень.

Коротке повідомлення 2001 року описало використання ритуксимабу в ІІ триместрі. 29-річна жінка з дифузною великою В-клітинною НХЛ у терміні 21 тижня стартувала з лікуванням ритуксимабом – 375 мг/м² на 1 день, доксорубіцином 50 мг/м² на 3 день, вінкристином 2 мг на 3 день, преднізолоном 100 мг на 3-7 дні, 4 тижневими циклами. У терміні 35 тижнів, через 2 тижні після останнього з 4 циклів шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка (деталі не наводяться). У віці 4 місяців життя дитина нормально розвивалась, популяція периферичних В-лімфоцитів була в нормі.

37-річна жінка з 8-річним анамнезом фолікулярної НХЛ отримувала щотижневі інфузії ритуксимабу (375 мг/м²) протягом 4 тижнів. Вагітність діагностували через 1 тиждень після останньої дози, запліднення наступило між першою та другою інфузією. Надалі ритуксимаб не вводили. Жінка народила здорову дівчинку вагою 3610 грам на 40 тижні. В немовляти не виявлено ні гематологічних, ні імунологічних несприятливих ефектів. У 18 місяців життя в дитини був нормальний імунітет і не виявлялись інфекції.

31-річній жінці на 15 тижні діагностували В-клітинну НХЛ. Лікування включало 6 циклів схеми R-CHOP за графіком 14 днів (ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м², доксорубіцин 50 мг/м², вінкристин 1,4 мг/м², преднізон 100 мг/день на 1-5 дні). На 6-11 дні призначили філграстим в дозі 300 мкг/день. На 33 тижні, через 2 місяці після останнього циклу, в спонтанних пологах народилась дівчинка (вага і ріст на рівні 50-90 перцентилів) з оцінкою за шкалою Апгар 8, 10 і 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитину до 16 місяців детально обстежували кожні 3 місяці, не було виявлено інфекцій та будь-яких відхилень.

Повідомлення 2006 року коротко описало використання щотижневих інфузій ритуксимабу (375 мг/м²) з приводу вираженої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури. У жінки діагностовано лівобічний інсульт та судоми на 16 тижні вагітності і гостру тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. З ритуксимабом стартували у терміні 27 тижнів для зниження ризику наступних ускладнень шляхом зниження рівня IgG антитіл. У 30 тижнів відбувся другий судомний напад, в зв’язку з чим проведено кесаревий розтин. Народився хлопчик вагою 1045 грам, в якого не було інфекційних ускладнень.

41-річна жінка з кардіальною вальвулопатією, яка спричинила недостатність лівого шлуночка, отримувала з приводу рекурентної аутоімінної гемолітичної анемії 4-тижневим курсом внутрішньовенного введення ритуксимабу (375 мг/м²) та кортикостероїдів. Пацієнтка виявилась вагітною, отримавши 4 дози ритуксимабу між 7 і 10 тижнями вагітності. Надалі жодного впливу до пологів не відбувалося, на 38 тижні народилась нормальна дівчинка вагою 3060 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах. Зрілі В-лімфоцити та прекурсори В-лімфоцитів були присутні при народженні та протягом перших 55 днів після пологів. На рівні крижово-копчикового відділу хребта відмітили помірне вип’ячування кістки, наступне обстеження повністю виключило закриту розщілину хребта. В дитини спостерігали м’які прояви інфекції у віці 24 годин життя і транзиторну помірну лімфопенію на 2 і 3 дні.

36-річну жінку з тривалою імуноопосередкованою тромбоцитопенією лікували при вагітності (повідомлення 2008 року). При вагітності терапію розпочали з кортикостероїдів і внутрішньовенного введення імуноглобулінів, але на цьому фоні відмітили тільки не значне підвищення кількості тромбоцитів, спостерігався персистуючий геморагічний діатез.  Терапію змінили на преднізон (60 мг/день) і продовжили до 36 тижня. У терміні 30 тижнів призначено ритуксимаб щотижня 4 тижні поспіль, слідом за цим – внутрішньовенно імуноглобуліни. На 38 тижні, через 4 тижні після останньої дози ритуксимабу, індукували пологи. Народилась дівчинка вагою 3780 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 8 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Концентрація ритуксимабу у новонародженої становила 6,7 мг/л. Число В-лімфоцитів склало 0, а до віку 6 місяців досягло нормального рівня. У віці 10 місяців дитина розвивалась нормально, жодних інфекцій не відмічали.

Дослідження 2011 року від медичної школи університету Стенфорда та виробника описало 231 вагітність, відібрану з усього світу, з пренатальним впливом ритуксимабу в І та ІІ триместрах. Більш ніж половина жінок також зазнали впливу інших потенційно тератогенних препаратів. З 231 вагітності залишились невідомими результати 67, 11 ще не закінчились на момент повідомлення, 153 результати відомі. В цій останній групі 90 народжених живими дітей, 1 материнська смерть (мозковий крововилив в результаті попередньо наявної аутоімунної тромбоцитопенії), 1 мертвонароджена дитина (20 тижнів вагітності, гіпоксемія плода через вузол пуповини), 33 спонтанні аборти (всі в І триместрі), 28 медичних абортів (1 через трисомію 13). Серед народжених живими 22 недоношені, 1 неонатальна загибель у віці 6-ти тижнів життя, 11 немовлят з гематологічними змінами, але жодна дитина не мала відповідних інфекцій. В 4 новонароджених були інфекції/ запалення (лихоманка, бронхіоліт, цитомегаловірусний гепатит, хоріоамніоніт). В двох немовлят діагностовано структурні аномалії – клишоногість в дитини з двійні і вроджену ваду серця в іншої дитини від одно плідної вагітності.

Коротке повідомлення 2011 року описало результати вагітності з впливом ритуксимабу за 6 тижнів до запліднення. 32-річна жінка лікувалась ритуксимабом з приводу тривалого ревматоїдного артриту, резистентного до інших препаратів. В результаті не ускладненої вагітності на 37 тижні народилась двійня, дівчатка, одна з клишоногістю, інша – з транзиторною токсичною еритемою новонароджених. При спостереженні протягом 8 місяців діти мали нормальну кількість В-лімфоцитів та рівень імуноглобуліну, але в однієї дівчинки – помірний лейкоцитоз без ознак інфекції. Обидві дитини нормально розвивались, хоча в однієї діагностували легко виражену астму.

Повідомлення 2012 року інформує про вагітність 34-річної жінки з системним червоним вовчаком, в якої на 27 тижні розвинулась важка тромбоцитопенія. Лікування включало високі дози кортикостероїдів, внутрішньовенно імуноглобуліни, ритуксимаб (щотижня 4 дози, починаючи з 27), одна доза циклофосфаміду, елтромбопаг, анти-D імуноглобулін, але тромбоцитопенія не відповідала на цю терапію. Було призначено роміплостим (щотижня по 3 дози) і число тромбоцитів зросло з 4 × 109/л до 91 × 109/л. Оскільки число тромбоцитів почало знижуватись, було призначено третю дозу роміплостину за 1 день до індукції пологів на 34 тижні вагітності. Народилась здорова дитина з нормальним числом тромбоцитів.

Інше повідомлення 2012 року інформувало про 22-річну жінку, в якої на 12 тижні вагітності діагностували первинну медіастинальну велику В-клітинну лімфому. У 13 тижнів стартували зі стандартними дозами R-CHOP схеми, що три тижні, 6 циклами. На 34 тижні індукували пологи, народився здоровий хлопчик з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів. У віці 1 року дитина не мала відхилень.

У 2013 році повідомили про результати 2 вагітностей з впливом ритуксимабу в І триместрі. В першому випадку 25-річна жінка з ревматоїдним артритом завагітніла на фоні прийому ритуксимабу (500 мг на 1-й і 15-й день кожного циклу) і метотрексату (10 мг/тиждень). Ритуксимаб приймався на 2-й і 4-й тижні. Згодом відмінили обидва препарати. Попередній цикл відбувся за 6 місяців до поточного циклу. На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дитина вагою 3110 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. При спостереженні у віці 4,5 років дитина розвивалась нормально. В іншому випадку 31-річна жінка з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою отримала останню дозу ритуксимабу за 9 місяців до запліднення. Сироваткова концентрація ритуксимабу на 11 та 31 тижнях становила 0,11 мкг/мл і не визначалась (нижча за межу детекції), відповідно. Виходячи з фармакокінетики теоретична концентрація на момент запліднення становила 1 мкг/мл. На 39 тижні у вагінальних пологах народилась здорова дитина вагою 3024 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 1,5 років життя.

Рев’ю 2013 року підсумувало 7 повідомлень про використання ритуксимабу при вагітності. Ці 7 досліджень наведені вище. Автори дійшли висновку, що препарат не слід вважати повністю безпечним, його можна призначати, якщо користь для матері перевищує потенційний ембріо/фетальний ризик.

Інше рев’ю 2013 року вивчило використання препаратів з приводу дерматологічних захворювань при вагітності. Автори класифікували ритуксимаб як безпечний при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ритуксимабу в період лактації у людини. Молекулярна вага дуже висока, але імуноглобуліни людини проникають до грудного молока і тому це очікується і з ритоксимабом. Результати такого потенційного впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але можливими ускладненнями є імуносупресія та інші несприятливі ефекти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.