ТОПІРАМАТ

Назва англійською мовою: Topiramate

Група/призначення:

Протисудомний засіб пост-другого покоління (post-second-generation) або новий протиепілептичний препарат.

Топірамат – це сульфаматзаміщений моносахарид, похідне D-фруктози, структурно не пов’язаний з іншими антиконвульсантами. Призначається в якості антиконвульсанта, для лікування психіатричних розладів (біполярний розлад), попередження мігрені. Також використовується для лікування алкоголізму, порушень харчування, треморів.

Комбінація топірамату з фентерміном – ксімія – використовується для лікування ожиріння (інформація про препарат ксімія в кінці статті).

Альтернативні назви / синоніми:

Топамакс, топсавер, тореал, епірамат, трокенди XR, кодекси XR, ксімія, кнекса. Комбінований препарат: ксімія (кнекса) –  (фентермін та топірамат) – інформація в кінці розділу: Інформація щодо впливу на плід.

Діюча речовина: топірамат.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, особливо у І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Топірамат продемонстрував тератогенність в 3 видів тварин, а в двох з них на цьому фоні спостерігали також материнську токсичність. Крім того, в щурів спостерігали токсичні прояви у плодів та новонароджених на фоні доз, близьких до використовуваних у людини. Топірамат не продукує епоксидних метаболітів. Оскільки ці проміжні метаболіти ароматичних оксидів асоціюються з тератогенністю (карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота), це може означати нижчий ризик тератогенності в порівнянні з іншими препаратами. Вплив топірамату на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Допоки така інформація не буде доступною, найбезпечнішою рекомендацією є призначати фолієву кислоту (4-5 мг/день) до запліднення, як це проводиться з іншими антиконвульсантами. Досвід застосування у людини припускає, що монотерапія в І триместрі пов’язана з  ризиком орофаціальних розщілин та гіпоспадії, останнє потребує підтвердження. Відповідно до попередніх досліджень з антиконвульсантами ризик вроджених вад розвитку підвищується при комбінації топірамату з іншими препаратами цієї групи. При можливості слід уникати призначення топірамату в І триместрі, але, якщо виникає потреба в лікуванні, рекомендована монотерапія найнижчою ефективною дозою. Ризик неонатальних гіпоглікемічних судом внаслідок внутрішньоутробного впливу топірамату потребує наступних досліджень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних обстежень, надані FDA та підсумовані в інструкції до препарату, продемонстрували токсичний вплив на розвиток мишей, щурів, кролів. Детальніша інформація доступна в онлайн-рев’ю FDA. У мишей спостерігали мальформації на фоні всіх тестованих доз, найнижча з яких становила 20% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Оглядач FDA стверджує, що краніофаціальні мальформації, включно з розщілиною піднебіння, були найчастішими аномаліями, однак, оглядач об’єднав різні аномалії (розщілину піднебіння, екзенцефалію, відкриті очі) як краніофаціальні мальформації, в той час як вони ембріологічно не пов’язані.

У щурів знижувалась вага тіла на фоні 20% дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла, за відсутності материнської токсичності, при дозі 500 мг/кг/день виникали редукційні вади кінцівок (це 10-кратна доза для людини). Ці коефіцієнти здаються некоректними, коли використовується концентрація в плазмі, і можуть бути в три або більше разів вищими при порівнянні плазмових концентрацій. Дефекти кінцівок є типовими аномаліями у щурів при впливі інгібіторів карбоангідрази. Оглядач FDA наголосив, що, хоча топірамат є інгібітором карбоангідрази, такі аномалії не мають виникати у приматів, включно з людиною, при впливі інгібіторів карбоангідрази. Затримку фізичного розвитку спостерігали при високих дозах (500 мг/кг/день) на пізніх термінах вагітності та при лактації у щурів. У щурів доза 500 мг/кг/день була надмірно токсичною для матерів з випадками загибелі. Друге дослідження у щурів використало найвищу дозу 400 мг/кг/день, при цьому відзначали кілька випадків ектродактилії, відповідно до пригнічення карбоангідрази.

У кролів підвищення частоти внутрішньоутробної загибелі концептусу виникало на фоні подвійної дози для людини з підвищенням частоти скелетних аномалій при 6-кратній дозі людини, виходячи з площі поверхні тіла. Надмірну материнську токсичність спостерігали на фоні обох цих доз (25 та 50% материнської смертності, відповідно). Друге дослідження у кролів при деякому зменшенні доз продемонструвало розщілину піднебіння в 4 плодів одного послідку при високих дозах, які так само призводили до материнської смертності. Також відмічали аномалії скелету та ребер.

Дослідження, при якому щури отримували 40, 100 та 200 мг/кг топірамату на 9-12 дні вагітності повідомило про залежні від дози гістологічні зміни в плаценті. Автори стверджують, що спостерігали порушення росту, флексорні деформації кінцівок, синдактилія, ектродактилія, брахідактилія, як і зрощення куприкових хребців та відсутність метатарзальних і тарзальних кісток, але не надали інформації про дозу та інші деталі. В іншому дослідженні вагітним щурам давали топірамат в дозі 50 або 100 мг/кг/день. Відмічали зниження ваги плодів в обох групах та затримку скелетної оссифікації, що часто супроводжує зниження ваги тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат частково метаболізується до 6 метаболітів, жоден з яких не містить більш, ніж 5% дози, а приблизно 70% дози виводиться в незмінному стані з сечею. Тільки 13-17% препарату зв’язується з білками плазми у людини, середній період напівиведення з плазми становить 21 годину. Топірамат є слабким інгібітором карбоангідрази, але ця активність не вважається основним фактором протисудомної дії.

Топірамат проникає через плаценту з приблизно однаковою концентрацією в пуповині та плазмі матері наприкінці вагітності. Дифузія через плаценту до ембріону на ранніх термінах вагітності не вивчена. Молекулярна вага, відносна відсутність зв’язування з білками, низький метаболізм та подовжений період напіввиведення з плазми підтримують трансфер препарату до ембріону та плода.

Виробник повідомив постмаркетинговий досвід: без наведення специфічних деталей стверджується, що випадки гіпоспадії спостерігались у новонароджених хлопчиків з пренатальним впливом топірамату з або без інших антиконвульсантів. Причинно-наслідкового зв’язку з топіраматом не встановлено.

Виникнення орофаціальних розщілин, за даними одного популяційного реєстру, спонукало виробника вказати це в інструкції до препарату. Також про асоціацію між орофаціальними розщілинами та топіраматом повідомило одне дослідження випадок-контроль. Мета-аналіз 2015 року інформував про відносний ризик орофаціальних розщілин на рівні 6,26, 95% ДІ 3,13-12,51. Жінки з впливом топірамату під час вагітності супроводжуються відповідними реєстрами. Концентрація топірамату в плазмі знижується зі збільшенням терміну вагітності, що інколи потребує корекції дози. Препарат проникає через плаценту з досягненням концентрації в пуповині приблизно на рівні материнської плазми.

Клінічні випадки та серії випадків.

• Жінка, приймаючи топірамат в дозі 1400 мг/день, народила дитину з множинними малими аномаліями, аналогічними до асоційованих з іншими антиконвульсантами (затримка росту, гірсутизм, короткий ніс, вивернуті ніздрі, притуплені або короткі нігті).
• Жінка, яка приймала топірамат в дозі 300 мг/день, народила дитину з гіпоплазією чи відсутністю великих пальців, синдактилією двох пальців, гіпоплазією прямого кругового м’язу рота.
• У жінки, яка приймала топірамат в дозі 100 мг та окскарбазепіну 300 мг/день, стався викидень плодом з редукційними вадами кінцівок, аплазією та гіпоплазією нирок, гіпоплазією прямої кишки та сечового міхура, розщілиною губи та піднебіння.
• Серія випадків: серед 15 вагітностей з впливом топірамату, часто в комбінації з іншим антиконвульсантом були наступні результати: 1 спонтанний аборт, 1 дитина з несталим дефектом міжшлуночкової перетинки, 1 передчасні пологи, 12 нормальних дітей.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність характерних ознак «антиконвульсивного фенотипу» у 5 дітей, матері яких приймали топірамат при вагітності. Дітей оглядав досвідчений дизморфолог.

Інша тератологічна служба повідомила про народження 3 нормальних дітей та 1 переривання вагітності серед 4 вагітностей з впливом топірамату з доступним наступним спостереженням. Результати вагітностей повідомлялись матерями.

Післямаркетинговий нагляд виробника включав повідомлення про множинні вади розвитку у дітей з пренатальним впливом топірамату в комбінації з іншими препаратами, такими як вальпроєва кислота та фенітоїн. На фоні монотерапії не відзначали вроджених вад. Підсумок від 2003 року щодо постмаркетингового досвіду наводить наступні дані: з 139 вагітностей 87 закінчились народженням живих дітей, 23 перервані за бажанням родин, 29 втрачені з-під нагляду. Виявлено 5 випадків гіпоспадії. До 18 липня 2005 року ці дані були доступні в абстракті – щодо 29 проспективно контрольованих вагітностей з впливом монотерапії топіраматом. В однієї дитини була мікрогнатія, в іншої – фімоз, який виявився сімейним.

Доступне 161 ретроспективне повідомлення, де невизначена кількість випадків включала політерапію. Серед цих випадків виявлено 8 розщілин губи/піднебіння та 7 гіпоспадій.

Стаття щодо 15 вагітностей в клінічних дослідженнях з ксімією відзначає відсутність вроджених вад. Доза топірамату не наводилась, але в цих жінок вона повинна була бути меншою від 100 мг/день.

Двоє дітей однієї жінки, яку лікували топіраматом (400 мг/день при одній вагітності, 200 мг/кг при іншій) мали гіпокальціємію, що відповідало зниженню фосфору. Автори припустили, що топірамат може спричиняти гіпопаратиреоз в цих дітей.

Добровільні повідомлення 1163 жінок, які приймали топірамат в якості монотерапії в період вагітності було взято з бази даних виробника та оцінено відносно показів до використання топірамату. Жінки, які застосовували топірамат з приводу епілепсії при вагітності повідомили про більшу кількість аномалій у плодів та новонароджених, ніж жінки, що приймали цей препарат за іншими показами.

Реєстри вагітностей.

Британський реєстр епілепсії та вагітності був створений у 1996 році і включає вагітних з епілепсією, незалежного від того, чи вони приймають один або більше антиконвульсантів. Жінки були включені до реєстру ще до відомого результату вагітності, який надалі отримували від лікарів, що наглядали за новонародженими. Перший звіт по реєстру включав інформацію до 31 березня 2005 року. Повідомили про 28 інформативних вагітностей з впливом топірамату в якості монотерапії. Дві вагітності закінчились народженням дітей з великими вродженими вадами. В однієї дитини була розщілина губи та піднебіння, в іншої – гіпоспадія. До 31 серпня 2007 року описано 70 вагітностей з впливом монотерапії топіраматом, в 3 дітей були великі вроджені вади розвитку. Третя дитина, яку додали до попереднього списку, мала розщілину губи та піднебіння. Автори включили 13 дітей з великими вродженими вадами від 108 вагітностей з впливом політерапії, яка включала і топірамат. В 2 з цих 13 були орофаціальні розщілини, одна дитина зазнала впливу топірамату з вальпроатом, друга – топірамату та фенобарбіталу. І вальпроат, і фенобарбітал незалежно асоціюються з орофаціальними розщілинами. Британські автори зазначили, що загальна частота розщілини губи/піднебіння становить 2,2%, що припускає, що третя дитина з впливом монотерапії повинна була мати розщілину губи/піднебіння. Автори стверджують, що частота розщілини губи/піднебіння і гіпоспадії (5,1%) була значно вищою від загальнопопуляційних показників. Щодо розщілини губи/піднебіння, то не було згадано прийом інших антиконвульсантів, які незалежно асоціюються з цими вадами. Наступна публікація цього реєстру повідомляє частоту вроджених вад у дітей жінок, щодо яких містилась інформація в реєстрі про попередню дитину з вадами. Таких жінок, які приймали топірамат було 6. Три з них мали другу дитину з вадами, дві жінки з трьох знаходились на політерапії.

Австралійський реєстр протиепілептичних препаратів у вагітних було створено у 1999 році. До нього включені жінки, які приймають протисудомні препарати з приводу хронічного болю або епілепсії. Інформацію про результат вагітності отримували при телефонному опитуванні матерів в пологах та через 1 рік. Перше повідомлення реєстру інформує про відсутність вроджених вад серед 15 вагітностей з впливом топірамату. Наступне повідомлення відзначило вагітність з впливом топірамату, яка була перервана через вроджені вади розвитку, проте ні інформації про ваду, ані кількість вагітностей з впливом топірамату не наводиться. Список вроджених вад, через які переривались вагітності не містить орофаціальні розщілини. Повідомлення цього реєстру від 2012 року інформує про 1 дитину з гіпоспадією серед 31 вагітності з монотерапією топіраматом. Стаття 2013 року описала 117 вагітностей з впливом топірамату (44 монотерапія), принаймі, в І триместрі з діагностикою 11 наступних вроджених вад: 1 розщілина хребта (спинномозкова кила; spina bifida), 2 вади серця/великих судин, 4 гіпоспадії, 2 вади сечового тракту, 1 вада черепа, 3 вади головного мозку. Спостерігали статистично істотний зв’язок між виникненням гіпоспадії та впливом топірамату між гіпоспадією та дозою топірамату.

Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності супроводжує вагітних, які приймають протиепілептичні препарати та групу друзів і членів сімей, які не приймають таких препаратів і служать контролями. Результати отримували шляхом телефонного опитування і підтверджували медичною документацією. Повідомлення 2010 року інформувало про великі вади в 11 з 289 вагітних з впливом топірамату в І триместрі. Відносний ризик при порівнянні з контрольною групою становив 2,8, 95% ДІ 1,0-8,1, статистично не значимий. 4 немовлят мали розщілину губи без розщілини піднебіння. Новонароджені з впливом топірамату були на 307 грам легшими за дітей з контрольної групи. В наступній повній версії повідомлення первинною референтною групою були вагітні з впливом ламотриджину, найчастішого препарату в реєстрі. Другу референтну групу становили друзі та члени родини. Зовнішню референтну групу становили 206224 немовлят, народжених в Брігамі та жіночому госпіталі в Бостоні і оцінюваних до віку 5 днів життя. Топіраматом в якості монотерапії лікувались 359 вагітних, 15 дітей (4,2%) мали вроджені вади розвитку. Співвідношення шансів у порівнянні з групою ламотриджину становить 2,2, 95% ДІ 1,2-4,0, а з контрольною групою – 3,8, 95% ДІ 1,4-10,6. У 5 дітей з впливом топірамату були орофаціальні розщілини – частота 1,4%, які автори порівняли з базовою частотою 0,1%. Автори також відмітили, що діти з впливом топірамату були меншими в порівнянні з контрольною групою, з частотою малості для гестаційного віку на рівні 21,1% проти 4,0% в контрольній групі.

Наступні дані з реєстру щодо 347 немовлят з впливом топірамату свідчать про асоціацію з істотно нижчою вагою та ростом (на 1 см) новонароджених при порівнянні з групою ламотриджину. Поширеність малості для гестаційного віку становила 17,9% для топірамату, що перевищує показник для ламотриджину та зонісаміду.

Виходячи з даних Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності FDA опублікувала засторогу щодо можливої асоціації топірамату з орофаціальними розщілинами. FDA презентувала результати аналогічного Британського реєстру як підтверджуючі, хоча одночасне застосування фенобарбіталу та вальпроєвої кислоти у, принаймі, двох випадках ослаблювало це твердження. В підсумковому документі провідні автори Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності рекомендували консультування з метою попередження жінок, що приймають топірамат про підвищення загального ризику вроджених вад розвитку в 2-3 рази, головним чином за рахунок розщілини губи з або без розщілини піднебіння.

Норвезький медичний реєстр народжень є популяційним реєстром, який містить інформацію про всі пологи в країні, про дані, отримані при першому пренатальному візиті до лікаря загальної практики у 12 тижнів вагітності або пізніше, інформацію про здоров’я матері до вагітності, ускладнення при вагітності, перинатальні результати від лікаря та акушерки в пологах. В Норвегії також працює реєстр медичних переривань вагітностей після 12 тижня, де міститься інформація про вроджені вади та захворювання матерів, включно з епілепсією. Цей реєстр повідомив про 777785 народжень за період 1999-2011 років та 1577 індукованих абортів через вроджені вади/хромосомні дефекти у плодів за період 2006-2011. Основна група включала 2600 народжень (1989 жінок, 2559 вагітностей) з впливом протиепілептичних препаратів (моно- або політерапія). Більшість жінок (N=2086) отримувала таке лікування з приводу епілепсії. Результати порівняли з усіма дітьми контрольної групи, матері яких не мали епілепсії і, відповідно, не отримували лікування, та 3773 народженнями від жінок з епілепсією в анамнезі, але які не отримували протиепілептичного лікування. Топірамат в якості монотерапії приймали 48 жінок, політерапії – 42. Час прийому препарату відносно терміну вагітності чітко не був визначений. Немовлята з впливом топірамату продемонстрували підвищений ризик затримки росту із середнім зниженням ваги на 393 грами (95% ДІ 259-526 грам; p<0,001), росту на 2,2 см (95% ДІ 1,6-2,9 см; p<0,001), окружності голови на 1,5 см (95% ДІ 1,1-1,9 см; p<0,001). Ризик малості для гестаційного віку був підвищеним (24,4 проти 8,9%; відносний ризик 3,1, 95% ДІ 1,9-5,3), як і ризик мікроцефалії (11,4 проти 2,5%, 4,8, 95% ДІ 2,5-9,3). Вплив топірамату не асоціювався з підвищенням частоти вроджених вад розвитку; при монотерапії 1,66, 95% ДІ 0,40-6,85, виходячи з 2 уражених дітей, при політерапії 2,62, 95% ДІ 0,81-8,53, виходячи з 3 уражених дітей.

Інші контрольовані дослідження.

Ізраїльська тератологічна інформаційна служба порівняла 52 вагітності, при яких матері звернулись з приводу лікування топіраматом, та 212 вагітностей, при яких жінки повідомили про не тератогенний вплив. Джерело отримання інформації не повідомили. В групі топірамату – 41 народжена живою дитина – середня вага новонароджених була знижена майже на 400 грам. В двох дітей діагностовано генетичні порушення (синдроми Ді-Джорджі та Прадера-Віллі), а в двох – вроджені вади розвитку (стеноз легеневої артерії і множинні кісти головного мозку). Мати останньої дитини також отримувала вальпроат.

Мета-аналіз 427 вагітностей з впливом топірамату оцінив дані реєстрів Австралії, Ізраїлю, Великої Британії, США. Результати повідомили у 2011 році, вони продемонстрували відносний ризик великих вроджених вад на рівні 1,03, 95% ДІ 0,55-1,98. Три з чотирьох авторів мета-аналізу працювали на виробника ксімії.

Когортне дослідження всіх народжених живими в Данії за період від січня 1996 року до вересня 2008 року пов’язало базу даних виписаних рецептів для виявлення передбачуваного впливу з національним реєстром клінічних діагнозів для визначення результатів вагітностей. Всього виявлено 19960 народжень з вродженими вадами серед 837795 народжень. Щодо топірамату: 5 дітей з вродженими вадами у 108 жінок, яким призначили топірамат в період вагітності, поширеність – 4,6%, скорегований коефіцієнт поширеності – 1,44, 95% ДІ 0,58-3,58, що не є статистично істотним.

Інше пов’язане з виписаними рецептами дослідження оцінювало страхові претензії для виявлення впливу топірамату та інших препаратів, а також діагнозів матерів та новонароджених. Не виявлено статистично значимої асоціації між передбачуваним впливом топірамату та загальною кількістю вроджених вад або орофаціальних розщілин. Як і з іншими страховими претензіями оцінка виписаних рецептів на топірамат може не представляти справжній вплив препарату.

Дослідження випадок-контроль щодо розщілини губи з або без розщілини піднебіння від епідеміологічного центру Slone (Slone Epidemiology Center Birth Defect) та CDC ( CDC National Birth Defects Prevention Study). В І триместрі дози топірамату, коливались від 25 до 15 мг/день, асоціювались з об’єднаним відносним ризиком орофаціальних розщілин 5,2, 95% ДІ 1,4-19,5; в дослідженні Slone – 10,13, 95% ДІ 1,09-129,21; в дослідженні CDC – 3,63, 95% ДІ 0,66-20,00. Не виявлено статистично істотного підвищення ризику для всіх великих вроджених вад в окремих дослідженнях та об’єднаних даних.

Повідомляється про дослідження, яке використало адміністративну базу даних для підрахунку впливу топірамату та вроджених вад розвитку. Порівнянні проводили з двома контрольними групами: 1) жінки, які раніше приймали топірамат; 2)жінки з аналогічними діагнозами, які не лікувались топіраматом. Автори наголошують, що використали не скореговану оцінку ризику та групування діагнозів за вадами розвитку в якості експерименту. Статистично істотні асоціації включали підвищення частоти дефектів міжпередсердної та міжшлункової перетинок, гіпоспадії, відкритої артеріальної протоки при порівнянні жінок, які отримували топірамат з жінками з обох контрольних груп. Орофаціальні розщілини асоціювались з впливом топірамату, хоча статистична значимість втрачалась при оцінці монотерапії топіраматом при корекції на супутні фактори. Проте, автори дійшли висновку, що їхні знахідки співставні з іншими дослідженнями, які продемонстрували асоціацію між використанням топірамату та орофаціальними розщілинами.

Мета-аналіз 2015 року визначив співвідношення шансів для орофаціальних розщілин при вживанні топірамату в І триместрі на рівні 6,26, 95% ДІ 3,13-12,51.

Ізраїльське повідомлення 2012 року оцінювало поведінковий та когнітивний розвиток 9 дошкільнят (3-6 років), які зазнали пренатального впливу різних доз топірамату в якості монотерапії при порівнянні з контрольною групою з 18 дітей. Це попереднє дослідження повідомило, що в групі топірамату більшість показників були гіршими. З 9 дітей 3 мали діагноз дистрес-синдром плода, а 5 народились в результаті кесаревого розтину. В 6 матерів з групи топірамату при вагітності були великі судомні напади (grand mal). В групі топірамату батьківський вік був вищим, а дохід сімей міг бути нижчим. На думку авторів ці попередні дані не є достатніми для висновків.

Рекомендовано призначати вітамін К (10 мг/день) перорально в останні 4 тижні вагітності жінкам, які приймають топірамат або інші антиконвульсанти, які впливають на печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, примідон, карбамазепін, окскарбазепін), хоча така практика є обмеженою, оскільки не існує адекватних доказів на підтвердження або спростування такої тактики у попередженні крововотечі у новонароджених (протисудомні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених).

Ксімія (кнекса) – комбінований препарат (топірамат і фентермін). Препарат схвалений FDA у 2012 році, але не схвалений для продажу в Євросоюзі. Згідно з коротким документом, наданим виробником до FDA, комбінація фентерміну/топірамату не була тератогенною у щурів при дозі, яка в 6 разів перевищувала рекомендовану для людини або в кролів – в 13 разів. Також виробник повідомив про 24 вагітності у жінок, які приймали ксімію в ході клінічних досліджень з наступними результатами: 13 здорових дітей, 5 спонтанних абортів, 4 медичні аборти, 1 ектопічна вагітність, 1 втрачена з-під нагляду вагітність.

Ксімія протипоказана при вагітності, виходячи з можливого несприятливого ефекту – втрати ваги (Баріатрична хірургія).

Застосування препарату під час вигодовування:

Середнє співвідношення концентрації молоко : плазма матері у 5 жінок на топіраматі становило 0,86 (діапазон 0,67-1,1) через 2-3 тижні після пологів, а через 1 та 3 місяці – аналогічні – 0,86 та 0,69, відповідно. Через 2-3 тижні після пологів в 2 малюків були визначальні концентрації топірамату в плазмі (>0,9 мкМ), хоча і нижчі за межу кількісного визначення (2,8 мкМ), а в однієї дитини препарат взагалі не визначався. Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят. Повідомляється про двох здорових малюків, чиї матері приймали топірамат в дозі 300 мг/день в період грудного вигодовування, а одна з матерів також отримувала додаткові препарати. Також повідомляється про новонародженого віком 40 днів, в якого розвинулась діарея, його мама приймала 100 мг топірамату щодня з концентрацією в молоці. Після відміни топірамату діарея зникла через 24 години.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доклінічні дослідження у щурів показали відсутність несприятливого впливу на фертильність у самців та самок, які отримували дозу, що у 2,5 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Опубліковане дослідження виявило зниження фертильності у самок щурів, лікованих дозою 100 мг/кг/день протягом 12 тижнів, але не 4 тижнів. Серед 10 самок спостерігали 1 випадок материнської смерті на фоні лікування протягом 12 тижнів. Лікування самців щурів топіраматом призводило до несприятливих ефектів в яєчках та зниження фертильності, однак, це дослідження було ненадійним через неоднозначність повідомленої дози (або 100 мг/кг ваги тіла, або 100 мг/кг питної води) і тому, що доза призвела до втрати ваги тіла з пригніченням сироваткової концентрації фолікулостимулюючого гормону та тестостерону. Ці знахідки припускають неспецифічну стресову відповідь, що упереджує інтерпретацію результатів.

В абстракті відносно 33 жінок з епілепсією описано втрату ваги та покращення циклічності менструацій і фертильності після старту терапії топіраматом. Ці неконтрольовані спостереження не були надалі повністю опублікованими в статті.

Доступна інформація про випадки аноргазмії у жінок та еректильної дисфункції у чоловіків, асоційовані з лікуванням топіраматом.

Топірамат використовувався з очевидним успіхом для полегшення болючої ​​еякуляції.

Оскільки метаболізм естрогенів може підвищуватись від топірамату та інших антиконвульсантів, розроблено спеціальні рекомендації щодо одночасного використання контрацептивів для попередження вагітності. Для жінок, які використовують оральні контрацептиви, рецептура повинна містити, принаймні, 50 мкг етинілестрадіолу. Через випадки невдач, імпланти з левоногестрелом не рекомендуються. Медроксипрогестерон можна вводити кожні 10 тижнів, а не кожні 12 тижнів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 20.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2023 р.