ФЛУВОКСАМІН

Група/призначення:

Антидепресанти. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: депресія, обесивно-компульсивні розлади.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців. Саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС – інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того, вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралін, пароксетин.

Альтернативні назви / синоніми: лувокс, депривокс.

Діюча речовина: флувоксамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини, потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані як від експериментальних тварин, так і про використання у людини не передбачають підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками.Довготривалі спостереження за станом нервової системи показали, що пренатальний вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну не є настільки негативним, як материнська депресія.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та кролів при введенні дози 80 та 40 мг/кг/день відповідно не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Ця доза вдвічі перевищує рекомендовану для людини, виходячи з розрахунку мг на площу поверхні та в 100-50 раз, якщо виходити з розрахунку на вагу. У щурів зазначали зменшення виживання потомства при дозі 80 мг/кг/день та зменшення ваги при найнижчій дозі 5 мг/кг/день. Материнська токсичність може призводити до несприятливих наслідків препарату. При дозі 80 мг/кг/день не порушувалась репродуктивна функція у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, а також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Проникнення через плаценту.

Флувоксамін та його метаболіти проникають через плаценту. Це продемонстровано у доношеного новонародженого, який зазнав впливу препарату в ІІІ триместрі. Співвідношення концентрації препарату в пуповинній крові та материнській крові складало 0,78.

Загальна характеристика групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

У 1998 році опублікували результати  проспективного спостереження за 267 вагітними, які приймали в І триместрі один або більше препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Це були наступні препарати: флувоксамін (N=26), пароксетин (N=97), сертралін (N=147). В контрольну групу увійшло 267 жінок, які приймали нетератогенні препарати. В більшості випадків результати вагітностей визначали через 6-9 місяців після пологів. Не виявлено суттєвої різниці у кількості народжених живими, спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вроджених вад, ваги та гестаційного віку новонароджених. В обох групах виявлено по 9 вроджених вад розвитку (не уточнюються). Результати однакові у жінок, які приймали антидепресанти протягом вагітності, та тих, що приймали їх тільки в І триместрі. Всі жінки основної групи приймали препарати в період органогенезу.

Популяційне когортне дослідження на основі Данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття і до кінця І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Ретроспективне популяційне фінське дослідження з охопленням 1782 жінок, які отримали рецепти на інгібітори зворотного захоплення серотоніну безпосередньо перед або під час вагітності, провело порівняння з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів на жоден медикамент. 229 жінок отримували рецепти протягом всієї вагітності. Аналіз включав наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін. При вживанні в І триместрі не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Прийом в ІІІ триместрі асоціювався з підвищенням частоти лікування новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії, однак цей ризик корилює з курінням, рівень якого серед жінок, що приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну, вдвічі вищий в порівнянні з контрольною групою жінок. Обмеженнями цього дослідження є неврахування наступних моментів: прийому інших препаратів, в тому числі наркотиків, материнського захворювання, експозиції вживання нікотину та алкоголю.

Канадське ретроспективне когортне дослідження із залученням 972 жінок, які отримали хоча б один рецепт на циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін за 12 місяців до пологів, не виявило зростання частоти вроджених вад, але було зростання ризику низької ваги при народженні, передчасних пологів, неонатальної смерті, судом. Проте це дослідження не враховувало інших факторів, наприклад, куріння.

Дослідження з використанням даних Шведського національного реєстру народжень (Swedish National Birth Registry) повідомляє про 49 випадків впливу флувоксаміну в І триместрі та 7 – в ІІ чи ІІІ триместрах за період 1996-2011 років на основі повідомлень жінок. Проте дані про всі інгібітори зворотного захоплення серотоніну подавались разом, без конкретизації по флувоксаміну.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% –  в пологах. Ускладнення спостерігали у 28 немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1 дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Дослідження випадок-контроль, проведене центром контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) у 2005 році, повідомило, що вживання будь-якого інгібітора зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик аненцефалії, краніосиностозу та омфалоцеле. Автори вважають це дослідження обмеженим малою кількістю дітей в кожній групі вроджених вад (5-7), великою кількістю порівнянь.

Дослідження випадок-контроль проведене в Квебеку вивчало частоту спонтанних абортів у жінок, які отримали хоча б один рецепт на антидепресанти при вагітності. Було зроблено висновок про підвищений ризик самовільного переривання вагітності при лікуванні пароксетином. Обмеженнями даного дослідження була відсутність корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів та важкість психічного захворювання матері. Ці ж дослідники, спираючись на реєстр всіх вагітностей в Квебеку за період 1997-2003 років, вивчали залежність вроджених вад розвитку від вживання пароксетину при вагітності. Виявлено 101 новонародженого з вродженими вадами, з яких 24 – вроджені вади серця серед 1403 жінок, які вживали 1 антидепресант в І триместрі. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну не підвищували ризик вроджених аномалій в порівнянні з іншими антидепресантами.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані, аналогічні отриманим, при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів.

Фінське дослідження використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Це дослідження виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів із залученням 17952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3 місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлуночкової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками, були опитані NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами, які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін, приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрану, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки.  Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, гастрошизом та офалоцеле. Сертралін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є неврахування даних про захворювання матері, що вважається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив флувоксаміну при вагітності.

У 1996 році Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (The European Network of the Teratology Information Services (ENTIS) повідомила результати 689 вагітностей з впливом антидепресантів. Флувоксамін приймався при 67 вагітностях з наступними результатами: 9 добровільних переривань (1 плід з вродженою вадою), 6 самовільних переривань, 2 мертвонародження, 1 дитина з вродженою вадою, 47 здорових немовлят (з них 2 недоношені), 2 дитини з неонатальними порушеннями (синдром відміни, ціаноз). Всього виявлено 3 вроджені вади розвитку з вживанням флувоксаміну та інших препаратів у І триместрі та довше: 1) мультикістоз лівої нирки, правобічний мегауретер з нирковою недостатністю та гідроцефалією; 2) діафрагмальна кила; 3) агенезія мозолистого тіла.

У 1998 році повідомили результати вагітностей при обстеженні, яке проводилось шляхом опитування лікарів загальної практики в Англії щодо жінок, яким було призначено ≥1 медикаменту, який нещодавно на той час з’явився на ринку. В І триместрі флувоксамін  приймався в 21 випадку. Результати цих вагітностей включали наступне: 1 ектопічна вагітність, 5 спонтанні переривання, 2 медичні аборти (1 плід з хромосомною аномалією – 47,ХХХ), 1 внутрішньоутробна загибель плоду, 9 доношених новонароджених, 1 передчасні пологи (двійня), 3 невідомих результати. Зареєстровані 2 вроджені вади розвитку: вроджений стридор та вада шлунково-кишкового тракту (ентерогенна киста).

Наступне повідомлення інформує про проспективне спостереження за 26 жінками, які звернулись в тератологічну інформаційну службу з приводу вживання флувоксаміну. Частота вроджених вад розвитку в цій групі відповідала показнику контрольної групи без вживання препарату. Інформацію про результати вагітностей отримували від матерів.

Ще одне повідомлення інформує про відсутність вроджених вад у 11 немовлят, чиї мами приймали флувоксамін в І триместрі вагітності.

У 2006 році повідомили про 33-річну жінку з важкою психотичною депресією, яку лікували 200 мг/день флувоксаміну та 400 мг/день кветіапіну (нейролептик). Народилась здорова дівчинка вагою 2600 грам, ростом 49 см, з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах відповідно. При обстеженні у віці 3 місяців дитина була здоровою. Проспективне когортне дослідження аналізувало велику групу вагітних, які вживали антидепресанти в І триместрі для з’ясування асоціації з вродженими вадами. Це база даних канадської служби Motherisk  – 928 випадків. Контрольну групу склали 928 вагітних подібних за віком, вживанням тютюну та алкоголю і без вживання антидепресантів та відомих тератогенів. Флувоксамін приймали 52 вагітні. В групі прийому антидепресантів виявлено 24 (2,5%) великих вроджених вад, в контрольній – 25 (2,6%). В групі флувоксаміну зареєстровано 2 вади: дефект міжпередсердної перетинки та пупкова кила.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосуються несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес,  знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році вивчали факти наявності неонатального синдрому відміни у зв’язку з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в пізніх термінах вагітності. Цьому передувала домовленість FDA та виробника про зміни в інструкції щодо неонатального синдрому.  Аналіз окремих випадків (N=18), серій випадків (N=131) та когортних досліджень (N=9) показав, що вживання препаратів в пізніх термінах вагітності викликає загальний ризик 3,0 (95%, ДІ 2,0-4,4) для неонатального синдрому в порівнянні з впливом на ранніх стадіях вагітності. Мова йде про наступні препарати у окремих випадках, серіях випадків, когортних дослідженнях: пароксетин (N=97), флуоксетин (N=18), сертралін (N=16), циталопрам (N=12), венлафаксин (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) (N=4), флувоксамін (N=2). Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку нервової, дихальної та травної систем, які були помірно вираженими і проходили через 2 тижні. Проте в 1 з 313 немовлят виникли серйозні прояви: судоми, дегідратація, надмірна втрата ваги, гіперпірексія, необхідність інтубації. Випадків неонатальної смерті внаслідок синдрому не спостерігали.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не зазначають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (an FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження. З того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень, FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично суттєве підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0).

Ретроспективне когортне дослідження вивчало вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та венлафаксину в ІІІ триметрі  із залученням 21 недоношеного та 55 доношених новонароджених. Випадково підібрана контрольна група включала 90 новонароджених, чиї матері не приймали антидепресантів, психотропних препаратів, бензодіазепінів на момент пологів. Частота передчасних пологів значно перевищувала цей показник в контрольній групі: 27,6 проти 8,9%. Щодо антидепресантів, то це були наступні препарати та добові дози: пароксетин (46; 5-40 мг), флуоксетин (10; 10-40 мг), венлафаксин (9; 74-150 мг), циталопрам (6; 10-30), сертралін (3; 125-150 мг), флувоксамін (2; 50-150 мг). В порівнянні з контрольною групою немовлят, відмічено порушення з боку нервової системи: аномальні рухи, дрижання, спазми, збудження, гіпотонія, гіпертонія, дратівливість, безсоння; з боку респіраторної системи: втягнення, апное/брадикардія, тахіпное; а також тахікардія, блювота, жовтяниця. В основній групі найчастіше зустрічались зміни з боку ЦНС ( 63,2%) та органів дихання (40,8%), які виникали протягом першого дня життя і тривали до 3 днів. Тривалість госпіталізації серед недоношених дітей з основної групи була довшою за цей показник також серед недоношених в контрольній групі: 14,5 проти 3,7 днів. В кожній групі зареєстровано по 6 дітей з вродженими вадами (не уточнено).

У 2003 році при одному з досліджень вивчали ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на неврологічний розвиток 31 дитини з середнім віком 12,9 місяців з пренатальним впливом пароксетину. Це були наступні препарати: сертралін (N=15), пароксетин (N=8), флуоксетин (N=7), флувоксамін (N=1). Порівняння проводилось з 13 дітьми віком в середньому 17,7 місяців, матері яких мають депресію, але вирішили не лікуватися при вагітності. Всі матері притримувались здорового способу життя. Препарати впливали на плід в І триместрі в 71% випадків, в ІІІ триместрі – в 74%, протягом вагітності в 45%. Тривалість грудного вигодовування в основній групі та контрольній склала 6,4 та 8,5 місяців відповідно. 28 жінок (90%) годували дітей, з них 17 з основної групи, які приймали препарати (10 сертралін, 4 пароксетин, 3 флуоксетин) та 11 (85%) з контрольної групи, 3 з яких приймали сертралін. Не виявлено суттєвої різниці між двома групами за наступними показниками: гестаційний вік при народженні, передчасні пологи, вага та ріст новонароджених і при подальшому спостереженні розподіл за статтю, прибавка ваги та росту за перцентилями. 7 немовлят з основної групи (23%) потребували інтенсивної терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight) через наступні стани: респіраторний дистрес (6 дітей), аспірація меконієм (4), серцевий шум (1), в той час як в контрольній групі жодного випадку таких ускладнень не виявлено.  Наступні обстеження проводили невропатолог, психолог та дизморфолог, якому не повідомляли про статус стосовно вживання препаратів. Оцінка за шкало Апгар на 1 та 5 хвилинах була нижчою в основній групі в порівняні з контрольною (7,0 та 8,2 і 8,4 та 9,0 відповідно). В обох групах виявлено по одній великій вродженій ваді: малий асимптоматичний дефект міжшлуночкової перетинки в основній групі та двобічна атрезія слізних протоків, яка потребувала хірургічного лікування (контрольна група). Результати тестів психічного розвитку були подібними в обох групах, але спостерігалась легка затримка психомоторного розвитку, зниження дрібної моторики.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо від такого ж ризику внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14234) та контрольна група дітей здорових жінок (N=92192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось коригування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування стосовно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, не призначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів  – від 6 до 9%. Вага новонародженого <10-го перецентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.  З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень як проблеми годування,  жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3% зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5% зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень. Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії було виявлено, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (в тому числі пароксетином) має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Мета-аналіз клінічних випробувань за період 1990-2005 років щодо вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну було опубліковано у 2006 році. Це були наступні препарати: циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін. Аналізували частоту великих та малих вроджених вад, кардіоваскулярних дефектів та самовільних переривань. Співвідношення шансів в цих 4 категоріях було наступним з 95%, ДІ: 1,394 (0,906-2,145), 0,97 (0,13-6,93), 1,193 (0,531-2,677) та 1,7 (1,28-2,25) відповідно. Тільки ризик самовільного переривання вагітності був значно підвищеним.

Описані симптоми, які виникають  у новонароджених від впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично суттєвими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проводилось вимірювання концентрації  флувоксаміну в грудному молоці у 4 жінок для виявлення співвідношення концентрації в молоці та плазмі – 0,3-1,34. Немовля отримує дозу 0,5-1,38% материнської. Вимірювальні концентрації препарату не визначалися у 8 немовлят, чиї матері при лактації приймали флувоксамін. Однак, більш детальний аналіз виявив одного новонародженого з рівнем препарату в сироватці 45% від материнської. Жодне з повідомлень не виявило можливих несприятливих наслідків у немовлят. Розвиток у віці 4, 21 та 36 місяців в 4 обстежених дітей відповідав віковій нормі. Немовля, яке перебуваючи на змішаному вигодовуванні знаходилось під впливом  флувоксаміну та кветіапіну при вагітності та лактації, не мало проявів несприятливого впливу лікування.

Служба LactMed повідомляє, що материнська доза до 300 мг/день спричиняє низький рівень препарату в грудному молоці, але не викликає несприятливі наслідки у немовлят, особливо, старших за 2 місяці.

Повідомляється про 23-річну жінку вагою70 кг на 12 тиждень після пологів, яка отримувала флувоксамін для лікування післяпологової депресії по 100 мг двічі на день (2,86 мг/кг/день). Через 2 тижні після початку лікування вимірювали рівні препарату в грудному молоці та сироватці через 5 годин після прийому дози і вони складали 0,09 та 0,31 мкг/мл відповідно. Тобто, немовля отримує 0,5% материнської добової дози.

Коротке повідомлення 1997 року описує вимірювання рівня флувоксаміну через 3 години після прийому ранкової дози (100 мг/день – 1,43 мг/кг/день). Концентрація в плазмі та молоці була 0,17 та 0,05 мкг/мл, а співвідношення молоко:плазма склало 0,29.  Підрахована доза для немовляти складала трошки менше 0,0075 мг/кг/день (0,5% материнської добової дози). Через 3-4 тижні після початку лікування грудне вигодовування припинили. У віці 21 тижня немовля було здоровим.

Повідомляється про 31 жінку через 3 місяці після пологів, яка приймала стабільну дозу флувоксаміну 100 мг двічі на день. Кожну годину протягом 12 годин після прийому препарату збирали зразки сироватки та переднього молока. Середнє співвідношення молоко:плазма складало 1,32. Доза, отримана дитиною, склала 48 мкг/кг/день або 1,58% материнської. У жінок, які приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну при лактації переднє молоко містить меншу кількість препарату, ніж заднє, бо заднє молоко містить більше жирів, а ці препарати є жиророзчинними. Оскільки при цьому дослідженні відбирали для контролю тільки переднє молоко, то насправді співвідношення концентрації в молоці та плазмі та доза, отримана немовлям, повинні бути більшими.

Наступне повідомлення 2000 року описує 26-річну жінку, яка розпочала приймати флувоксамін на 19 день після пологів через виражений обесивно-компульсивний розлад. Через 8 тижнів при дозі 25 мг тричі на день було відібрано 6 зразків молока протягом 24 годин (перед кожною дозою і кожним кормлінням). В той же час відбирали і зразки крові матері та новонародженого (10 годин після дози та 2-3 години після останнього годування). Концентрація флувоксаміну в молоці складала 24-40 нг/мл протягом всього періоду, а концентрація в сироватці матері та дитини – 20 та 9 нг/мл відповідно. Дитина отримувала 6 мкг/кг/день або 0,62% материнської дози і нормально розвивалася при спостереженні до 4 місяців.

У 1999 році огляд вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну дійшов висновку, що якщо жінка потребує лікування з приводу післяпологової депресії, стану, який потребує швидкого ефекту від антидепресантів, то користь від лікування переважає над ризиком для немовляти. Однак, на сьогодні невідомі довгострокові нейроповедінкові наслідки для дітей від лікування мамою в період лактації. Тобто, такі несприятливі наслідки не спостерігалися, але це потребує поглибленого дообстеження. Тому не слід відкидати  припинення або зменшення частоти грудного годування. Уникнення годування протягом 4 годин після прийому препарату зменшить вплив на немовля. Проте ефективність такої стратегії знижується через довгий період напіввиведення всіх препаратів цієї групи.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Призначення флувоксаміну жінці, яка приймала також локсапін (трициклічний антидепресант), асоціювалося з аменореєю, галактореєю та гіперпролактинемією. Ці явища зникли після припинення вживання флувоксаміну. Постійне підвищення рівня пролактину спостерігали у 2 здорових чоловіків без клінічних наслідків. Гінекомастія без гіперпролактинемії описана у підлітка, який приймав флувоксамін та рисперидон (нейролептик).  Гіперпролактинемія асоціюється з сексуальною дисфункцією та неплідністю, хоча неплідність не спостерігалась при вживанні флувоксаміну. З флувоксаміном та іншими антидепресантами пов’язують затримку оргазму, аноргазмію, зниження лібідо. В одному з досліджень флувоксамін не виявився ефективнішим за плацебо при лікуванні циклічних розладів настрою у жінок до менопаузи.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.09.2015 р.