ТРИХЛОРЕТИЛЕН

Група/призначення:

Це хімічна сполука (C₂HCl₃), що належить до класу хлорованих вуглеводнів. Під торговою маркою Трімар та Трилен, трихлороетилен використовується як інгаляційний анестетик та анальгетик. Це потужний наркотичний засіб для інгаляційного наркозу (в основному для короткострокового за допомогою наркозних апаратів).

Широко використовується в промисловості як розчинник. За номенклатурою IPAC (Міжнародний союз фундаментальної та прикладної хімії; International Union of Pure and Applied Chemistry) назва сполуки — трихлоретен. Абревіатури, які часто використовуються в промисловості: ТХЕ, трихлор.

Також розцінюється як забруднювач питної води.

Альтернативні назви / синоніми: трімар, трилен.

Діюча речовина: трихлоретилен.

Рекомендації при вагітності:

Вплив на людину через забруднену питну воду; ризик не підвищений.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, проникає в грудне молоко із забрудненої води.  

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Більшість експериментальних досліджень у ссавців не виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку при впливі трихлоретилену. Група дослідників при тестуванні у щурів, а потім при дослідженні у людини ідентифікувала асоціацію препарату з вродженими вадами серця. Ці дослідження піддали критиці через методологію. Інші дослідження у людини не виявляли підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Трихлоретилен проникає через плаценту в багатьох видів тварин. Так, у мишей інгаляційне введення препарату призводить до акумуляції його метаболітів, особливо, трихлороцтової кислоти, в амніотичній рідині.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив препарату на курячі яйця призводив до загибелі ембріонів, порушення росту, мальформацій в ембріонів, які вижили. Одне з таких досліджень було спрямоване на виявлення кардіальних вад. Повідомили про підвищення вад серця, хоча частота не була залежною від дози. Доступні 9 повідомлень про серцеві вади у лікованих трихлоретиленом курячих ембріонів. Запропоновано можливий механізм цього явища: рання експресія детоксикаційних ферментів в тканині серця курячих ембріонів.

Інгаляційний вплив трихлоретилену на вагітних щурів та мишей в дозі 300 ppm (частин на мільйон, parts  per million) протягом 7 годин на день на 6-15 гестаційні дні призводив до невеликого зменшення ваги матерів. Не спостерігали несприятливого впливу на вагу та виживання плодів і підвищення ризику вроджених вад розвитку. При введенні інгаляційно вагітним щурам 1800 ppm 6 годин/день 5 днів/тиждень протягом 2 тижнів до парування або 6 годин/день на 1-21 гестаційні дні, або і при матуванні, і при вагітності не відзначали істотного впливу на результати, за винятком затримки осифікації, що є радше ознакою затримки розвитку, аніж мальформацій. Також не відзначали істотного впливу на поведінку тварин. Введення трихлоретилену щурам та кролям інгаляційно в дозі 500 ppm 6-7 годин/день протягом більшої частини вагітності не підвищувало рівня материнської та фетальної токсичності та частоти вроджених вад розвитку. В 4 кроликів була гідроцефалія. Введення щурам інгаляційно 100 ppm на 8-21-й гестаційні дні призводило до зменшення розміру плодів та затримки оссифікації відповідно до затримки розвитку, але не було підвищення частоти вроджених вад.  При впливі на вагітних щурів дози до 600 ppm 6 годин/день 7 днів на тиждень не відзначали несприятливих результатів, незважаючи на материнську токсичність на фоні високих доз. Введення вагітним щурам через шлунковий зонд дози 10, 100 або 1000 мг/кг/день перед та під час вагітності продемонструвало зменшення набирання ваги матерями та зменшення виживання плодів на фоні високих доз. На думку авторів зменшення виживання плодів спричинялось материнською токсичністю. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Лікування вагітних мишей протягом 5 днів дозами до 240 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на вагу плодів або наявності зовнішніх (видимих) вад. При дослідженні від національної токсикологічної програми (National Toxicology Program) щурам та мишам з харчуванням вводили трихлоретилен 0,15, 0,30 або 0,60% в період парування та при вагітності. Результативна доза у мишей становила 100, 300 та 700 мг/кг/день, а у щурів – 76, 156 та 289 мг/кг/день. На фоні найвищих доз спостерігали несприятливий вплив на вагу тварин та зменшення кількості новонароджених щурів. Рівень смертності після народження не змінювався, вроджені вади розвитку не наводяться. Введення вагітним щурам через шлунковий зонд дози 1125 або 1500 мг/кг/день на 6-19 гестаційні дні продемонструвало зниження ваги матерів або набирання ваги матерями та зменшення виживання ембріонів. У деяких новонароджених тварин спостерігали недорозвиток очей. При моделюванні забруднення водопровідної води хімічними речовинами дослідники вводили вагітним мишам суміш трихлоретилену з іншими сполуками в концентрації, в 3000 разів вищій за показник в питній воді. При цьому не спостерігали підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей, включно з вродженими вадами розвитку. На противагу цим даним дослідники з арізонського університету опублікували результати лікування вагітних щурів трихлоретиленом, які продемонстрували підвищення частоти вад серця в потомства. Два з цих досліджень не використовували доречного статистичного аналізу, а третє аналізувало випадки лікування тварин в різний час, як згодом виявилось. Така невідповідність знахідок наводить на думку про недостовірність висновків. Крім того, дослідження іншої групи, до якої входив один з аризонських дослідників для оцінки зразків, не підтвердило підвищення частоти вроджених вад серця у щурів при пренатальному впливі дози 500 мг/кг/день через шлунковий зонд. Наступний аналіз цих дослідників та інші повідомлення не виявили асоціації між пренатальним впливом трихлоретилену та вродженими вадами очей у щурів.

Група вчених повідомила, що пренатальний вплив трихлоретилену може порушувати дозрівання легень у мишей, ймовірно, через пригнічення активності фосфоліпази А2, ферменту, залученого в процес синтезу сурфактанту. Щуренята з пренатальним впливом трихлоретилену демонстрували істотне порушення пошукової та локомоторної активності після народження. Дослідження у мишей та щурів припустили, що мієлінація мозку чи інші процеси дозрівання можуть пригнічуватись пренатальним впливом трихлоретирену.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1990 році вчені університету штату Арізони повідомили про асоціацію між вродженими вадами серця та впливом забрудненої води в південно-західному Тусоні. Це питання підняли педіатри, оскільки серед пацієнтів з вадами серця переважали жителі цього міста. Дослідження оцінювало місце проживання та роботи батьків дітей. Виходячи з даних перепису населення визначили, що вроджені вади серця діагностували у дітей 0,0068% жінок, які проживали в І триместрі вагітності на забрудненій території в порівнянні з 0,00264% жінок, які не проживали на забрудненій території – статистично значима різниця. Автори не змогли адекватно врахувати вищу частку жителів забрудненої території іспанського походження. Крім того, інші дослідники в штаті Арізона вважали, що такі результати є недійсними через помилки в класифікації впливу агенту та неможливості адаптації до інших факторів ризику вроджених аномалій. Ці вчені опублікували карту забрудненої території в Тусоні, яка відрізнялась від створеної університетськими дослідниками. Рев’ю 2006 року дійшло висновку про непереконливість асоціації між трихлоретиленом та вродженими вадами серця.

Одне з досліджень вивчало промисловий вплив трихлоретилену на самовільне переривання вагітностей. Хоча автори дійшли висновку про асоціацію між спонтанними абортами та впливом аліфатичних вуглеводів, такого зв’язку не виявлено для трихлоретилену. Інший аналіз самовільного переривання не продемонстрував істотної асоціації з впливом трихлоретилену, але не скориговані дані свідчать про зв’язок між сполукою та викиднями, коли не враховували тривіальний вплив або коли враховували контакт через шкіру. Кількість вагітностей з впливом трихлоретилену була недостатньою для адекватного аналізу.

Дослідження випадок-контроль, яке вивчало орофаціальні розщілини на основі інформації про посади та місце роботи для оцінки хімічного впливу на вагітну, повідомило про асоціацію з трихлоретиленом, виходячи з тільки двох випадків, тому ці знахідки не є статистично значимими.

Дослідження забруднення питної води та несприятливих результатів вагітності дійшло висновку, виходячи з 50% та 90% довірчих інтервалів, а не звичайного 95% довірчого інтервалу, про можливу асоціацію трихлоретилену з дефектами нервової трубки та орофаціальними розщілинами.

Дослідження на основі свідоцтв про народження в Арізоні не виявило істотної асоціації між низькою вагою новонароджених та впливом трихлоретилену, хоча автори дійшли висновку про асоціацію між вагою, нижчою за 1500 грам та таким впливом.

Дослідження 2001 року інформує про зв’язок між вагою новонароджених та забрудненою водою на базі морської піхоти «Кемп Лежен». Первинним забруднювачем був тетрахлоретилен (перхлороетилен), трихлоретилен також був присутнім. Асоціацію з вагою новонароджених виявили тільки у немовлят чоловічої статі та використали 90% довірчий інтервал замість звичного 95%.

Аналіз 2014 року, використавши раніше недоступні дані, повторно розглянув асоціацію трихлоретилену з передчасними пологами, малістю для гестаціного віку, низькою вагою новонароджених, середнім дефіцитом ваги. При впливі найвищих доз трихлоретилену (90 перцентиль на вищих) протягом всієї вагітності виявили асоціації для малості для гестаційного віку (співвідношення шансів 1,5, 95% ДІ ,2-1,9) та низької ваги доношених новонароджених (1,3, 95% ДІ 0,08-2,2).

Дослідження випадок-контроль серед дітей з лейкемією у Вобурні (Массачусетс) було використано для оцінки групи з лейкемією. Всього виявлено 21 дитину з лейкемією в період 1969-1986 років. У 1979 році закрили два громадські джерела водопостачання після виявлення їхнього забруднення миш’яком, трихлоретиленом, тетрахлоретиленом, хлороформом, іншими чинниками. Дослідження випадок-контроль порівнювало дітей з лейкемією з дітьми контрольної групи (без лейкемії) з ціллю оцінити пренатальний вплив забрудненої водопровідної води. Розрахунки базувались на комп’ютерній моделі розподілу води до будинків у Вобурні. Дослідження не продемонструвало статистично значимої асоціації між виявленим впливом забрудненої води та лейкемією дитячого віку, однак, оскільки асоціація була близька до статистично достовірної та через виявлення статистично значимого тренду, автори дійшли висновку про наявність асоціації між пренатальним впливом забрудненої води та лейкемією дитячого віку. Це дослідження не показало причинного зв’язку між пренатальним впливом трихлоретилену та лейкемією дитячого віку, оскільки аналізувалось забруднення сумішшю хімічних препаратів разом. На результат також могли вплинути випадкові або супутні фактори. Так, виявлено статистично істотну асоціацію між грудним вигодовуванням та дитячою лейкемією – в 10 разів вища частота грудного вигодовування, ніж в групі дітей без лейкемії. Інше джерело повідомляє не опубліковані результати вагітностей у Вобурні, які свідчать про зв’язок між впливом забрудненої трихлоретиленом води та низькою вагою новонароджених, проте він не був статистично значимим. Це джерело також повідомляє про підвищення частоти загибелі плодів, малості для гестаційного віку, дефектів очей, атрезії хоан, дефектів нервової трубки, розщілини губи, гіпоспадії. Але у висновку автори стверджують, що отримано замало доказів про несприятливий вплив трихлоретилену на поширеність вроджених вад розвитку у Вобурні.

Повідомлення 2012 року інформує про результати вагітностей в сусідній північній частині штату Нью-Йорк з підвищеною концентрацією трихлоретилену в кімнатному повітрі в порівнянні з показниками штату Нью-Йорк без самого міста Нью-Йорку. Співвідношення шансів було істотно підвищеним для низької ваги (136, 95% ДІ 1,07-1,73; N=76), малості для гестаційного віку (1,23, 95% ДІ 1,03-1,48; N = 117), ваги доношених новонароджених (1,68, 95% ДІ 1,20-2,34; N = 37), кардіальних вад (25, 95% ДІ 1,27-3,62; N = 15), конотрункальних* вад (4,91, 95% ДІ 1,58-15,24; N = 3). Автори зазначають обмеження даного дослідження: на вагу новонароджених також впливають соціально-економічні фактори. Вплив препаратів оцінювався за місцем проживання, а не за моніторингом пренатального впливу, не проводилась корекція на паління серед матерів.

Інше повідомлення інформувало про підвищений ризик вроджених вад серця у дітей жінок, які проживали за 1,32 милі від забрудненої трихлоретиленом місцевості, якщо мама була віком 38 років та старшою. Не виявлено істотної асоціації між відстанню до забрудненої території вродженими вадами серця у матерів всіх вікових груп. Ці результати не є достовірними, оскільки оцінка впливу не була точною, а такі критерії як відстань (1,32 милі) та вік (38 років) аналізували вже після отримання даних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Трихлоретилен визначався в грудному молоці жінок в місті Ногалес, Арізона. Ймовірним джерелом сполуки була побутова вода. Трихлоретилен виявлявся в молоці в концентрації до 6 нг/мл і ця концентрація корелювала з аналогічним показником в побутовій воді.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Показники фертильності в експериментальних тварин.

Вплив на мишей та щурів, що проживали разом, дози до 6000 ppm з харчуванням (підраховано прийом до 700 мг/кг/день мишами та 289 мг/кг/день щурами) призвів до токсичності в дорослих тварин на фоні найвищих доз  зі зниженням рухливості сперматозоїдів у мишей та невеликого зменшення ваги яєчок в обох видів тварин. У щурів народжувалось менше потомства, чого не спостерігали у мишей. У самок мишей з впливом протягом 2 тижнів дози 0,45% з питною водою формувались ооцити в кількості, аналогічній в контрольній групі, однак менша кількість ооцитів була запліднена in vitro (46% проти 57% в контрольній групі).

Китайське повідомлення інформує про залежне від концентрації зниження рухливості сперматозоїдів та відмінності в апоптозі у самців щурів через 4 години після впливу in vitro дози 4 мМ та вищої. Ці концентрації у приблизно 1000 разів перевищують отримувану в спермі чоловіків після впливу трихлоретилену.

Інгаляційний вплив на мишей дози 1000 ppm протягом 19 днів призводив до гістологічного ураження придатків яєчок, чого не відбувалось з яєчками. Інгаляційний вплив дози 150 ppm протягом 34 днів не впливав на рівень тестостерону в сироватці мишей. Інгаляційне введення самцям мишей дози 0,2% (2000 ppm; знеболювальна концентрація) 4 години на день протягом 5 днів підвищувало відсоток аномальних сперматозоїдів з 1,42 в контрольній групі до 2,43 в групі з впливом трихлоретилену. В групі тварин з впливом дози 0,02% таких змін не спостерігали. Клінічне значення таких знахідок невідоме. Вплив трихлоретилену на мишей в дозі 1000 ppm 6 годин на день 5 днів викликав порушення зв’язування сперматозоїдів з zona pellucida та запліднення in vitro через 2 та 6 тижнів впливу, але такого не спостерігали через 4 тижні після впливу трихлоретилену. Пероральне лікування щурів дозами до 1000 мг/кг/день протягом 6 тижнів порушувало копулятивну здатність внаслідок некрозу, але параметри сперми не змінювались.

Показники фертильності у людини.

Трихлоретилен та його метаболіти визначаються в спермі чоловіків, хоча клінічне значення таких знахідок невідоме. Повідомляється про 15 чоловіків з професійним впливом сполуки без зміни кількості та морфології сперми в порівнянні з контрольною групою. Інше дослідження серед працівників виявило нормальну кількість та рухливість сперматозоїдів у чоловіків з впливом трихлоретилену, однак тільки в 69% морфологія була нормальною. Контрольна група при цьому не залучалася. У чоловіків з виявленим трихлоретиленом у сечі показники спермограми не порушувались.

Оцінка професійного впливу хімічних сполук на чоловіків у Фінляндії не продемонструвала асоціації зі спонтанними абортами у жінок цих працівників.

Рев’ю 2006 року щодо ймовірного впливу на репродукцію трихлоретилену дійшло висновку, що рівні, нижчі за ті, що призводять до системної токсичності, як видається, не чинять несприятливого впливу на фертильність у чоловіків.

Японські вчені повідомили про 20-річну жінку з впливом парів трихлоретилену в концентрації, достатній для втрати свідомості на 2 години. Це призвело до виражених неврологічних симптомів та кількох місяців аменореї. Через рік менструації були нерегулярними та були присутні інші ознаки пригнічення овуляції.

Інше дослідження повідомило про імпотенцію та гінекомастію після тривалого виробничого впливу трихлоретилену на чоловіка.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2018 р.