ТЕТРАХЛОРДИБЕНЗО-ПАРА-ДІОКСИН

Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука. «Діоксин», 2,3,7,8–тетрахлордибензо-пара-діоксин, ТХДД – забруднювач, який утворюється при виробництві деяких хлорвмісних хімічних речовин та при згоранні (спалювання відходів і деякі промислові процеси).

Агент оранж (Agent Orange), який колись використовувався в якості дефоліанту в США, а в період війни у В’єтнамі розпилювався в Південно-Східній Азії – це суміш дихлор-фенокси-оцтової кислоти та трихлор-фенокси-оцтової кислоти, яка містить домішки ТХДД.

Термін «діоксин» вживається для багатьох інших поліхлорованих сполук зі структурою, аналогічною ТХДД. 98% впливу на організм людини відбувається при вживанні забруднених харчових продуктів, в основному м’яса та молочних продуктів. У 1998 році підраховано денне споживання людиною 47 пг/день, виходячи з дієти західного типу.

ТХДД накопичується в жировій тканині і має довгий біологічний період напіврозпаду. Дослідження зразків крові жінок через 20 років після аварії на виробництві в Севесо (Італія), де був викид ТХДД, продемонструвало підвищену концентрацію ТХДД. Гострий та хронічний вплив ТХДД призводить до різного розподілу агенту в тканинах.

Альтернативні назви/синоніми:

ТХДД, діоксин, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-діоксин, діоксини.

Діюча речовина: тетрахлордибензо-пара-діоксин.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту, особливо при вагітності, ймовірно, не підвищує частоти вроджених вад.

Рекомендації при лактації:

Уникнення впливу, в основному з харчуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

ТХДД призводить до несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин. Докази зростання частоти вроджених вад у дітей чоловіків та жінок з впливом ТХДД відсутні. Інститут медицини США відзначає «обмежені/припущення» щодо зростання ризику розщілини хребта у потомків ветеранів в’єтнамської війни, які зазнали впливу ТХДД, хоча доступні літературні дані непослідовно свідчать про такий зв ’язок.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

ТХДД проникає через плаценту у щурів, однак, цей пасаж є незначним і тільки 0,01% дози, отриманої матір’ю досягає печінки плода. Рев’ю 1990 року щодо оцінки впливу ТХДД на розвиток плода в експериментальних тварин наводить наступні несприятливі наслідки вагітностей: загибель плодів, розщілину піднебіння, гідронефроз, аномалії нирок (мишей); зменшення ваги тіла, загибель плодів, набряк, шлунково-кишкові кровотечі (у щурів);  загибель плодів, зменшення розміру тимусу, гідронефроз, ниркова недостатність (у хом’яків); загибель ембріонів та плодів, додаткові ребра (у кролів); зниження фертильності, зростання частоти спонтанних переривань (у мавп); кардіоваскулярні мальформації (у курчат).

При введенні макакам резус ТХДД  405-420 нг/кг підшкірно на 20 гестаційний день з наступними ін’єкціями кожні 30 днів до 90-го дня після пологів у потомства виявляли порушений розвиток кісткової тканини у віці 7 років. Після гестаційного та лактаційного впливу ТХДД в дозі 40,5-42,0 мг/кг не спостерігали відхилень з боку кісткової системи.

У самців щурів, хом’яків, мавп перинатальний вплив ТХДД призводив до порушення росту, розвитку, функції репродуктивних органів від стадії плода до дорослого віку. Перинатальний вплив у цих тварин асоціювався із постійним зниженням температури тіла. Багато з цих впливів виникали при рівнях ТХДД, як не впливали на інші органи та системи.

У самок щурів лікування ТХДД в дозі 1 мкг/кг на 15 гестаційний день викликало зростання частоти аномалій зовнішніх геніталій. Після лікування на 8 гестаційний день відзначали порушення циклу тічки після статевого дозрівання. Така ж доза в період вагітності та лактації підвищувала частоту аномалій клітора та вагіни у щурів. При цьому не змінювалась кількість оваріальних фолікулів.

Проводилось перехресне дослідження для визначення, чи вплив на щурів при вагітності важливіший за лактаційний у виникненні аномалій статевої системи. При введенні статевозрілим самкам ТХДД дози 10 мкг/кг/день та вищих порушувалась функція яєчників, що, ймовірно, опосередковувалось впливом на гіпоталамус та гіпофіз. Пренатальний вплив на самок хом’яків також порушував подальший розвиток репродуктивної системи.

На противагу результатам досліджень у щурів та хом’яків, ранні експерименти на мишах продемонстрували відносну нечутливість до впливу на репродуктивні показники у самок та самців. У мишей виявлено відсутність експресії рецепторів прогестерону. У дорослих самок мишей з пренатальним впливом ТХДД (10мкг/кг на 15-й день) спостерігали зниження рівня фертильності (44% проти 100% в контрольній групі) та зростання частоти передчасних пологів (6/7 вагітностей проти 0/15 в контрольній групі). Аналогічні результати виявляли у самок мишей, які зазнали як гестаційного впливу, так і у віці 4 тижнів життя, якраз перед настанням статевої зрілості.

Наступні дослідження в двох покоління самок мишей, народжених від тварин з пренатальним впливом, також продемонстрували зменшення фертильності та зростання передчасних пологів при порівнянні з контролями. Самці після пренатального впливу при спарюванні з контрольними самками мали потомство з аналогічним рівнем недоношеності. У макак -резус не спостерігали несприятливого впливу на репродукцію аж до дози понад 200 ppt (частин на трильйон, parts per trillion (ppt). Порівняльних даних щодо людини немає.

Дослідження у щурів оцінювали пренатальний вплив ТХДД на імунну систему, продемонструвавши зменшення клітинного складу тимусу та селезінки та зменшення певних аспектів імунної функції в подальшому житті. Інші дослідження в цих же тварин з пренатальним впливом агенту виявили гіпоплазію дентину та гіпомінералізацію коренів зубів перед відлученням від матері, а також залежну від дози затримку зростання скелету.

Одне з досліджень у щурів щодо пренатального та лактаційного впливу ТХДД продемонструвало несприятливі ефекти з боку розвитку нейронів кори головного мозку, дисфункцію передачі глутамату в корі при використанні одноразової пероральної дози 0,7 мкг/кг на 18-й гестаційний день.  Інше дослідження в цих тварин відзначає поведінкові зміни, включно з гіперактивністю та соціальним і емоційним дефіцитом у потомства з впливом ТХДД в дозі 1 мкг/кг через гастральний зонд на 15-й гестаційний день. Дослідження у мишей виявили, що пренатальний та лактаційний впливи ТХДД призводили до дефіциту виконавчої функції при пероральних дозах 0,6-3,0 мкг/кг на 12,5 день гестації.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід у Севесо.

У липні 1976 року популяція, принаймні, в 37 000 чоловік зазнала впливу ТХДД в результаті аварії на хімічному заводі в Севесо (Seveso) в Італії. Дослідження в цьому місті аналізувало народжених живими та мертвими на предмет вроджених вад, порівнюючи з дітьми без впливу агенту. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад та певних аномалій  в популяції з впливом. Це дослідження не оцінювало частоту дитячого раку та імунних захворювань у тих, хто міг зазнати пренатального впливу ТХДД. Дослідники також повідомили про відсутність асоціації між результатом вагітності та концентрацією ТХДД в сироватці матері незабаром після аварії. Відзначають несприятливі наслідки впливу на щитовидну залозу новонароджених, навіть якщо вагітності наступали через роки після нещасного випадку. За 30 років спостереження у Севесо за впливом діоксину на результати вагітностей не виявлено асоціацій між пренатальним впливом ТХДД та спонтанними абортами, ростом плодів, тривалістю гестації. Відзначено зворотну асоціацію між рівнем ТХДД в сироватці у 1976 році та вагою новонароджених, але ця передбачувана асоціація не була статистично значимою.

Аналіз сперми 39 чоловіків, народжених в період 1977-1984 років жінками з впливом ТХДД в Севесо проводився в порівнянні з контрольною групою без впливу агенту.

Щодо чоловіків з материнським впливом ТХДД: 21 з них знаходився на грудному вигодовуванні і в них виявлено зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону, зменшення рівня інгібіну В (маркер сперматогенезу). Ці несприятливі ефекти спостерігали при концентрації діоксину в сироватці в межах 19-40 ppt (частин на трильйон) та вищих. У чоловіків зміни в еякуляті та гормональні зміни не виникали, якщо вони не знаходились на грудному вигодовуванні.

Італійські дослідники повідомили по переважання потомків жіночої статі у чоловіків, віком до 19 років на період аварії в Севесо. Пов’язане з цим повідомлення інформує про аналогічне співвідношення статей у дітей чоловіків невеликої російської популяції з впливом ТХДД на виробництві пестицидів.

Японські дослідники повідомили, що внутрішньоутробний та лактаційний вплив ТХДД впливав на співвідношення статей в поколінні F2 від самців щурів та мишей. Однак, повторний аналіз в третьому поколінні щурів не виявив змін співвідношення статей.

Подальше спостереження в Севесо через 22 роки після аварії оцінювало аналіз сперми та концентрацію в сироватці естрадіолу, інгібіну В, фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів. Проводилось порівняння з контрольною групою. Чоловіки, які зазнали впливу в дитячому віці (1-9 років), мали невелике, але статистично значиме зниження концентрації сперми (але не загальної кількості) та естрадіолу в сироватці; у підлітковому віці (10-17 років) – статистично значиме зниження рівня естрадіолу в сироватці та зростання кількості сперми. В обох групах відзначали підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону, хоча різниця з контрольною групою не була статистично значимою.

Через 20 років після аварії оцінювали овуляторну функцію жінок. Не виявлено асоціації між впливом ТХДД та порушенням цієї функції при одному дослідженні. Попереднє повідомлення цієї ж групи вчених дійшло висновку про асоціацію між виміряним незабаром після аварії рівнем ТХДД та тривалістю менструального циклу. 10-кратне зростання концентрації асоціювалось зі збільшенням тривалості циклу на 0,93 дні у жінок, які ще не мали менструації на момент аварії. Ця асоціація не була статистично значимою, також не проводилось корекції на індекс маси тіла, який вважається зворотно асоційованим з концентрацією ТХДД в сироватці.  Ці автори також повідомили, що жінки з концентрацією ТХДД понад 100 ppt мали вдвічі вищу ймовірність розвитку ендометріозу, однак, цей результат не був статистично значимим (співвідношення шансів 2,1, 90% ДІ 0,5-8,0). Вік настання менопаузи не значно асоціювався з виміряним рівнем  ТХДД  незабаром після аварії.

Жінки з концентрацією ТХДД в сироватці після аварії понад 20 ppt мали нижчу частоту лейоміоми матки, ніж жінки з  концентрацією до 20 ppt при оцінці через 20 років після аварії. Автори вважають, що ці результати можна пояснити анти-естрогенним ефектом ТХДД.

Досвід в Міссурі .

Інший досвід впливу на людину ТХДД вивчали при забрудненні грунту в штаті Міссурі.  Аналіз проводили, виходячи з адреси проживання матерів, зазначених в свідоцтвах про народження дітей. Результати вагітностей вивчали на основі медичної документації. Не виявлено статистично значимої асоціації між передбачуваним впливом ТХДД та будь-яким результатом вагітностей, включно з вагою новонароджених, загибеллю плодів, неонатальною смертю, вродженими вадами.

Досвід на птахофермах в Бельгії.

На початку 1999 років в Бельгії суміш поліхлорованих біфенілів (ПХБ), забруднену діоксином, випадково додали до перероблених жирів і використали при виробництві корму для курчат. Ознаки отруєння були виявлені тільки у домашньої птиці. Оцінка споживання діоксинів та ПХБ з м’ясом птиці в період цього інциденту припускає, що доза, отримана людиною, була відносно низькою, за винятком жінок, які проживали на приблизно 30 бельгійських птахофермах і споживали свою власну продукцію. Інформація про можливі вагітності відсутня.

Досвід у В’єтнамі.

Розпилювання понад 100 мільйонів фунтів агенту оранж, як частина програми дефоліації під час війни у В’єтнамі (операція ранчо, Ranch Hand), породило дебати щодо ймовірного зростання частоти вроджених вад у дітей ветеранів війни внаслідок впливу гербіциду та його забруднювача – ТХДД.

В цілому, дослідження використовували для аналізу впливу агенту оранж та ТХДД наступні факти: вимірювали залишкову концентрацію в тканинах, з військових записів; вважали, що люди зазнали впливу тільки за фактом проживання на території розпилення.

Доступна інформація про три комплексні дослідження випадок-контроль в групі дітей ветеранів війни у В’єтнамі. Так, повідомляється про 8517 австралійських немовлят з вродженими вадами, яких порівняювали з немовлятами без дефектів. Батьки аналізувались на предмет участі у війні.  Не було виявлено доказів зростання частоти вроджених вад серед дітей ветеранів війни.

Аналогічне дослідження проводилось з охопленням 5000 родин з дітьми з великими вродженими вадами. Ці ж дослідники також використали дані про вплив агенту оранж під час військової служби у В’єтнамі. Вони не виявили чіткого зв’язку між впливом агенту на чоловіків та народженням дітей з великими вадами. В кількох групах ветеранів був вищий ризик певних вроджених вад, але не повідомляється про конкретні закономірності. Можливо такі знахідки були пов’язані з впливом інших факторів. Третє велике дослідження серед ветеранів військово-повітряних сил, які приймали участь у розпилюванні агенту оранж у В’єтнамі, не виявило переконливих даних про асоціацію між впливом діоксину на батька та несприятливим результатом вагітності. При одному з досліджень кількість дітей з вадами нервової системи була занадто малою для статистичного аналізу (1 аненцефалія, 3 розщілини хребта), але можна говорити про певну тенденцію до зростання частоти цих вад при впливі на батька – 1 випадок розщілини хребта виявлено в групі з низьким впливом діоксину, 2 – з високим.

Ці дані були розглянуті комітетом інституту медицини американської національної академії наук (Review Committee of the Institute of Medicine of the US National Academy of Sciences) для попереднього висновку про «обмежену/припущену асоціацію» між впливом діоксину на батька/ветерана з цієї групи та підвищеним ризиком розщілини хребта. Рішення комітету базувалось на результатах ряду попередніх досліджень: 1) в спільнотах Нової Зеландії, де розпилювали три хлор-фенокси-оцтову кислоту (1,1, 95%, ДІ 0,6-2,3); 2) дослідження групи вчених щодо вад нервової системи (3,0, 95% ДІ 0,3-35,9); 3) інша група вчених щодо впливу  агенту оранж (2,7, 95% ДІ 1,2-6,2); 4)  дослідження від CDC (1,7, 95% ДІ 0,5-5,0). Також в доповіді інституту зазначається, що дослідження в групі ветеранів з Австралії продемонструвало ризик розщілини хребта на рівні 0,9, а ризик аненцефалії не був підвищеним в дослідженнях щодо цієї вади. Хоча жодне з цих досліджень не продемонструвало народження у ветеранів В’єтнаму дітей з вищою за очікувану частотою великих вроджених вад розвитку (2-3%), питання щодо ТХДД до кінця не є вирішеним.  Також вищенаведене рев’ю не повідомляє про підвищення частоти низької ваги новонароджених, недоношеності, абортів, дитячого раку при вагітностях від батьків-ветеранів війни у В’єтнамі з ймовірним впливом ТХДД.

Дослідження 2000 року з використанням інтерв’ю жінок-ветеранів виявило 1865 вагітностей у жінок після служби  у В’єтнамі та 1912 жінок після іншої військової служби. Не спостерігали зростання частоти самовільних переривань, мертвонроджень, низької ваги новонароджених, передчасних пологів у жінок, які служили у В’єтнамі. Ці жінки повідомили про зростання частоти вроджених вад у їхніх дітей (співвідношення шансів 1,46, 95% ДІ 1,06-2,02 для помірно виражених та важких дефектів). Автори наголосили на труднощах при з’ясуванні результатів вагітностей через 30 років після подій і у 6 з 7 випадків доступу до медичної документації вроджена вада не була уточнена. Також не було доказів наявності або відсутності впливу агенту оранж на цих жінок.

Мета-аналіз досліджень щодо асоціації між впливом агенту оранж на батька  та вродженими вадами у потомків виявив підвищення відносного ризику – 1,95, 95% ДІ 1,59-2,39). Мета-аналіз включав дані з 13 неопублікованих в’єтнамських досліджень та 9 не в’єтнамських. В’єтнамські дослідження продемонстрували сильнішу асоціацію, що було поставлено під сумнів оглядачами.

Інший досвід впливу на людину.

Проводився аналіз результатів вагітностей від батьків  [татів] – працівників хімічної промисловості з професійним впливом високих рівнів ТХДД, який не виявив асоціації з підвищеним ризиком спонтанних абортів, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами.

Опитування 370 дружин працівників американської хімічної компанії (Dow Chemical), які знаходились під впливом ТХДД та 34 без такого впливу, не продемонструвало зростання частоти мертвонароджень, спонтанних абортів, неонатальної смерті, вроджених вад.  Опитування працівників, які могли мати контакт з ТХДД не ідентифікувало зростання частоти спонтанних абортів або вроджених вад при вагітностях батьків з хлоракне*, що було використане як маркер впливу.

Інше опитування чоловіків з професійним впливом ТХДД не виявило зростання частоти самовільних переривань, мертвонароджень, неонатальної смертності, вроджених вад. Епідеміологічне дослідження виявило 19675 народжень в період між 1952-1988 роками в когорті 9512 батьків [татів], які, принаймні, один рік працювали на лісопилці в Британській Колумбії, де використовували хлорофенат (гербіцид, антисептик для деревини), ймовірно забруднений ТХДД. Вплив хлорофенату оцінювали за підрахунками погодинного впливу до народження дитини. Нащадки чоловіків-робітників лісопилки мали підвищений ризик розвитку вроджених вад очей, особливо, вродженої катаракти та розщілини хребта. Дослідження в групі чоловіків, які розприскували 2,4,5-Т не виявило зростання частоти самовільних переривань або вроджених вад розвитку при 486 вагітностях в порівнянні з 401 вагітністю в родинах чоловіків, які не контактували з агентом.

Проводилось дослідження в французьких спільнотах, які проживають біля печей для спалювання твердих відходів. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку в загальному, але спостерігали підвищений рівень орофацальних розщілин та дисплазії нирок. Автори відзначають, що при спалюванні твердих відходів можуть також вивільнятися метали та забруднювачі, інші, ніж діоксини. Наступне дослідження випадок-контроль щодо вад нирок повідомляє про асоціацію з ймовірним впливом діоксинів при спалюванні відходів та з інших джерел. Співвідношення шансів для атмосферних діоксинів становило 2,84 (95% ДІ 1,32-6,09), для осадів [депозитів] – 2,95 (95% ДІ 1,47-5,92).

Японське дослідження не виявило асоціації між рівнями неонатальної смертності, вродженими вадами та відстанню до установок для спалювання твердих відходів, які виділяють діоксини в порівнянні з даними національної статистики. Автори повідомляють про пік неонатальної смертності в 1-2-кілометровій зоні навколо установок для спалювання, але не на відстані 0-1 км, що викликає стурбованість щодо точності отриманих даних.

Голландське дослідження ідентифікувало підвищений ризик орофаціальних розщілин в спільноті протягом років функціонування установки для спалювання відходів. Автори вважають ці вади наслідком впливу діоксинів, хоча вимірювання рівнів не проводились.

Проводилось дослідження в групі пожежників, поліцейських, персоналу, що проводить очищення, залучених при пожежі трансформатора у офісній будівлі в Бінгамптоні, штат Нью-Йорк, при якій могли вивільнятися діоксини. Проаналізовано 12 народжень від задіяних жінок та 53 – від чоловіків з можливим впливом. Не спостерігали підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження в Барселоні виявило, що діоксини та діоксин-подібні сполуки негативно асоціюються з довжиною  аногенітальної дистанції у новонароджених хлопчиків. Вплив діоксину оцінювали з використанням плазмової діоксин-подібної активності (dioxin like activity in maternal plasma).

Дослідження 2013 року в Норвегії (Norwegian Mother and Child Cohort Study) вивчало потенційні наслідки впливу з харчуванням в період вагітності діоксинів, діоксин-подібних поліхлорованих біфенілів та поліхлорованих біфенілів (ПХБ) серед 50651 жінок. Споживання з харчуванням діоксинів та ПХБ при вагітності негативно асоціювалось з ростом плода. Такий результат отримано при споживанні діоксинів в кількості, нижчій за допустиму  тижневу дозу (14 пг токсичного еквіваленту/кг/тиждень). При вищих дозах впливу діоксину та діоксин-подібних ПХБ спостерігали дефіцит параметрів новонароджених: ваги (на 62 грами менше), росту (на 0,26 см менше), окружності голови (на 0,1 см менше) при порівнянні з новонародженими з меншим рівнем впливу агентів. При аналогічному дослідженні харчування/дієти використали анкетування та визначення діоксин-подібної активності в плазмі 604 жінок. Вищий рівень діоксину в дієті асоціювався зі змінами ваги новонароджених (на 121 грам менше) в порівнянні з  нижчим. Сполуки, інші за ТХДД враховувались в групі діоксинів.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини ІІ триместру виявило, що вплив ТХДД може підсилювати протизапальний ефект стимульованої кишковою паличкою продукції цитокінів.  Це, в свою чергу, може підвищити ризик передчасних пологів. Ця знахідка не була підтверджена епідеміологічними дослідженнями.

Інше дослідження in vitro з використанням зернистих клітин жінок, які проходять процедуру екстракорпорального запліднення, виявило, що фемтомолярна концентрація (femtomolar, fM, 10⁻¹⁵ mol/dm³/10⁻¹² mol/m³) ТХДД знижує продукцію 17-бета естрадіолу. Це зниження корелює зі зменшенням експресії mРНК двох ферментів цитохрому P450**, залучених до біосинтезу естрогенів – CYP11A1 та CYP19A1.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів вплив при лактації пошкоджує яєчка потомства чоловічої статі. У людини ТХДД проникає до грудного молока, що вимірюється в частинах на трильйон (ppt). Найвища зареєстрована концентрація становила понад 1800 ppt у жінок центрального та південного В’єтнаму.

Дослідження у макак -резус та гризунів продемонстрували, що основним шляхом екскреції ТХДД є жирова складова молока, біоконцентрація підвищується в 4 рази, коли рівень ТХДД в жировій тканині немовляти порівнянний до концентрації в тканинах матері.

В Європі основним джерелом ТХДД для людини є молочні продукти.

При неврологічному тестуванні новонароджених в Голландії повідомили про кореляцію відхилень в результатах з концентрацією 17 діоксинових та діоксин-подібних агентів в грудному молоці, яка визначалась через 2 тижні після пологів в групі 209 немовлят на грудному вигодовуванні.

Дослідження зразків молока 42 японських жінок, отриманих на 5-8-й дні після пологів  повідомляє про негативну кореляцію між вмістом ТХДД в молоці та окружністю голови новонароджених.

Дослідження 216 пар мати-дитина, які проживають поблизу авіабази Да Нанг у Південному В’єтнамі,  виявило істотну зворотну кореляцію між концентрацією ТХДД в молоці та неврологічним розвитком дітей, який визначався у віці 4 місяців життя. Середня добова доза діоксину  з грудним молоком становила 75,93 пг/грам ліпідів.

Рев’ю щодо забруднення грудного молока ТХДД не вважає грудне вигодовування основним шляхом впливу агенту оранж під час війни у В’єтнамі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2016 р.