РИТОНАВІР

Група/призначення:

Противірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз.

Покази: ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Механізм дії подібний до 4 інших інгібіторів протеази: ампренавіру, індінавіру, нелфінавіру, саквінавіру.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ-протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типу.

Альтернативні назви / синоніми: норвір.

Комбіновані препарати, які містять  ритонавір та лопінавір: алувіа, калетра*,  лопіцип, ритам-здоров’я, ритоком, ритопін.

Ритонавір призначається разом з іншими препаратами, оскільки він  пригнічує фермент другої сполуки, який метаболізує інші інгібітори протеаз. Таке пригнічення призводить до вищої концентрації в плазмі інших препаратів, що дозволяє знизити дозу та частоту введення останніх.

Ритонавір входить до складу комбінованих препаратів – противірусних засобів прямої дії для лікування вірусного гепатиту С – разом з омбітасвіром, паритапревіром – Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (омбітасвір, паритапревір, ритонавір); вієкіракс (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Vylvio).

Комбінований препарат паксволід (ритонавір та нірматрелвір) використовується для лікування COVID-19.

Діюча речовина: ритонавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода. Не слід призначати вагітним пероральні розчини, бо вони містять приблизно 43% етанолу та 27% пропіленгліколю.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування в І триместрі дуже обмежений, щоб прогнозувати ризик для плоду. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не зазначали зростання частоти вроджених вад. У щурів спостерігали зростання частоти резорбції, зниження ваги та затримку осифікації при дозах, які викликали материнську токсичність і досягали 30% концентрації, отриманій при рекомендованій дозі для людини. При 22% рівні концентрації (від рекомендованої для людини) спостерігали незначне зростання частоти крипторхізму, проте статистична значимість цієї знахідки не відома. У кролів материнська токсичність спостерігалась при дозі в 1,8 разів вищій від рекомендованої для людини, що спричиняло зростання частоти резорбції, зменшення розмірів та ваги плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Окремі когортні дослідження повідомили про асоціацію між вживанням комбінованої ВІЛ-терапії, включаючи інгібітори протеази, та зростанням частоти передчасних пологів, а інша група досліджень таких даних не підтверджує.

Французькі дослідники у 2011 році повідомили про дисфункцію наднирників у немовлят від ВІЛ-інфікованих матерів, які отримували лопінавір/ритонавір при народженні та в середньому до 30 днів. Всі доношені діти не мали симптомів порушення, а в 3  недоношених спостерігали загрозливі для життя симптоми наднирникової недостатності, включаючи  гіпонатріемію та гіперкаліемію, в 1 випадку – кардіогенний шок. Всі симптоми зникли після припинення лікування лопінавіром/ритонавіром. Автори вважають, що це може бути пов’язано з пропіленгліколем, який призводить до таких наслідків у недоношених дітей. Точніша інформація про вроджені вади в цьому реєстрі недоступна.

Дослідження в Уганді про вживання ритонавіру виявило плацентарний трансфер препарату від помірного до значного, але малий при грудному вигодовуванні.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати цей ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршенню вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Повідомлення 2000 року наводить результати 34 вагітностей з лікуванням інгібіторами протеази в порівнянні з  41 контрольною вагітністю для вивчення питання ризику діабету. Не знайдено асоціації між інгібіторами протеази та зростанням частоти гестаційного діабету.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ритонавіру: він приймався в 2552 випадках, з них 1000 в І триместрі, 1552 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 61 вроджену ваду (22 з впливом препарату в І триместрі, 39 – в ІІ-ІІІ триместрах).

Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавіру. Вагітні, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторуватися щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Досвід одного з перинатальних центрів в лікуванні ВІЛ-інфікованих вагітних підсумовано в статті 1999 року. 55 жінок отримували 3 або більше антивірусних препаратів, з них 39 інгібітори протеази, а 6 – ритонавір. Зареєстровані наступні результати: 2 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 27 новонароджених, 5 незакінчених вагітностей. Одній жінці відмінили індинавір через обструкцію сечоводу, а іншій – неуточнений препарат через початок гестаційного діабету. Жодний з новонароджених не був ВІЛ-позитивним, не мав вроджених вад чи ускладнень.

У 2000 році опублікували наступні результати ретроспективного дослідження вагітностей з вживанням інгібіторів протеази: 92 народжених живими від 89 жінок (2 пари близнюків) в 6 медичних центрах. Нежиттєздатна дитина, народжена на 22 тижні померла. При більшості вагітностей використовували монотерапію. Серед інгібіторів протеази, які приймали жінки, були наступні: індинавір (N=23), нелфінавір (N=39), ритонавір (N=5), саквінавір (N=34). Лікування розпочато до вагітності у 18 випадках, в І, ІІ та ІІІ триместрах у 12, 44, 14 випадках відповідно, в одному випадку початок лікування невідомий. Разом з інгібіторами протеази призначали  4 препарати групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази**: диданозин, ламівудин, ставудин, зидавудин. Найчастіша комбінація була ламівудин та зидавудин (65% жінок). Спостерігали наступні наслідки лікування у жінок: анемія помірна (N=8), виражена анемія (N=1), тромбоцитопенія (N=1). Гестаційний діабет виявили у  3 жінок (3,3%), на рівні показника в групі жінок без впливу препаратів – 2,6%. В однієї жінки розвинулась післяпологова кардіоміопатія і вона померла через 2 місяці після народження двійні; причина смерті фактично невідома. Щодо немовлят, то у них не спостерігали несприятливих наслідків, крім описаних раніше у дітей ВІЛ-позитивних жінок: анемія (12%), гіпербілірубінемія (6%, крім індинавіру), мала вага (20,6%).  Передчасні пологи – 19,1 %, близько до очікуваної частоти. Відсоток дітей, інфікованих ВІЛ, складав 0 (95% ДІ 0-3%).

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 2014 року в групі ВІЛ- інфікованих жінок в період лактації, які приймали комбінації антиретровірусних препаратів включно з ритонавіром, показало, що останній був присутній у більшості зразків грудного молока в терміни 6, 12 та 24 тижнів після пологів. Матері отримували 200 мг/день ритонавіру. Середня концентрація його в молоці складала 79 мкг/л.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 За результатами доклінічних обстежень, зазначеними в інструкції, ритонавір не порушує фертильності у самок та самців щурів. Самці та самки отримували дози 40 та 60% від рекомендованої для людини, відповідно. Вищі дози не вводились через гепатотоксичність.

Ритонавір може знижувати ефективність комбінованих гормональних контрацептивів, тому жінками репродуктивного віку  слід рекомендувати використовувати ефективний альтернативний метод контрацепції або додатковий бар’єрний метод контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Ritonavir (Norvir) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Ritonavir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
5. Norvir Soft Gelatin Capsules (Ritonavir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD .
6. Ritonavir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ritonavir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
8. Ritonavir Mylan, INN-ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 07.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2015 р.