ПІРИДОКСИН

Група/призначення:

Вітамін. Покази: гіповітаміноз B₆, викликаний неповноцінним харчуванням, довготривалою інфекцією, діареєю, ентеритом, спру, тривалим стресовим станом; синдромом мальабсорбції, станом після видалення великих ділянок кишечнику, гемодіалізом, у складі комплексної терапії неврологічних захворювань, піридоксин-залежні судоми.

Лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних у складі комплексних препаратів: бендектин (дебендокс, діклектин, діклегіс).     

Це кофактор в метаболізмі деяких амінокислот, вуглеводів, жирів. Використовується в терапевтичних цілях для протидії антипіридоксиновому ефекту деяких препаратів, наприклад, ізоніазиду (антимікробний препарат для лікування та профілактики туберкульозу).

Найчастіше при вагітності призначається у складі полівітамінів в дозі 4 мг (див. статтю Мультивітаміни).

Альтернативні назви / синоніми:

Вітамін В₆. Комбіновані препарати: дебендокс, діклектин, діклегіс.

Діюча речовина:   піридоксин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піридоксин є нормальним компонентом харчування. Відсутня інформація про надмірне споживання піридоксину при вагітності. Рекомендована добова доза піридоксину становить 1,9 мг/день при вагітності та 2,0 мг/день- в період лактації. Рекомендована максимальна доза в період вагітності та лактації  – 80 мг/день для жінок 18 років та молодших і 100 мг/день – для старших за 18 років.

У вагітних, які не приймають вітамінні добавки часто виникає дефіцит вітаміну В_6. Додавання перорального піридоксину зменшує, але не усуває такого дефіциту. Виражений дефіцит або порушений метаболізм вітаміну В₆ спричиняють конвульсії у плода та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виражений дефіцит вітаміну В₆ виявився тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Піридоксин активно проникає до плода. Як і з іншими вітамінами групи В, концентрація вітаміну В₆ у плода та новонародженого вища за материнську і прямо пропорційна споживанню мамою. Концентрація піридоксину різниться в різних повідомленнях,  в залежності від нутрітивного статусу досліджуваної популяції та методів визначення. Як правило, наводиться наступне співвідношення у новонародженого та матері – 2,1 (22 – 87 нг/мл у новонародженого та 13-51 нг/мл у матерів).

При вагітності часто зустрічається дефіцит піридоксину без клінічних проявів. При вираженому дефіциті можливі орофаціальні ушкодження. Додавання мультивітамінів зменшує, але не завжди усуває гіповітаміноз.

Коротке повідомлення 1976 року інформує про плід з аненцефалією, мама якого приймала високі дози піридоксину та інших вітамінів і харчових добавок при лікуванні психіатричного захворювання, але зв’язок між вітаміном та вадою невідомий.

Повідомлення про наслідки для матері та плода дефіциту або надлишку піридоксину суперечливі і виглядають наступним чином:

• Гестаційна гіпертензія
• Гестаційний цукровий діабет
• Неонатальні судоми
• Нудота та блювота вагітних
• Вроджені вади
• Різноманітні ефекти

Гестаційна гіпертензія (ГГ).

Декілька дослідників повідомляють про спричинену дефіцитом піридоксину гестаційну гіпертензію, інші- не виявили такого зв’язку. Група дослідників продемонструвала, що жінки з  ГГ виділяють з сечею більшу кількість ксантуренової кислоти після отримання ударної дози dl-триптофану, ніж інші вагітні.

При іншому дослідженні порівнювали 410 жінок, лікованих піридоксином в дозі 10 мг/день, з 410 жінками контрольної групи. ГГ виникла у 18 (4,4%) нелікованих вагітних контрольної групи та 7 (1,7%) жінок, які отримували піридоксин; значна різниця.

При більш ранньому дослідженні не виявили значимої різниці між жінками з ГГ та з контрольної групи в екскреції з сечею 4-піридоксинової кислоти, метаболіту піридоксину, після ударної дози вітаміну В₆.

Деякі дослідники визначили нижчий рівень піридоксину у матерів з ГГ в порівнянні з жінками без ГГ. Різниця у рівнях між новонародженими від матерів з ГГ та без ГГ була значною – вдвічі вищою при гіпертензії.

Шведське дослідження 1961 року порівнювало рівень піридоксину в 10 жінок з ГГ  та 26- без ускладнень вагітності. Різниця в рівнях між двома групами була незначною: 25 та 33 нг/мл, відповідно.

Гестаційний цукровий діабет (ГЦД).

Вивчали рівні піридоксину в 14 вагітних з порушеним глюкозо-толерантним тестом, 13 з них мали піридоксиновий дефіцит.  Всім було призначено дієту – 100 мг піридоксину в день протягом 14 днів, після чого тільки в 2 діагностовано ГЦД.  Вважається, що ефект від такого лікування був незначним, хоча контрольна група не використовувалась.

Інша група вчених продублювала ці результати у 13 жінок  з аналогічною дозою піридоксину, без порівняння з контрольною групою. Однак, третє дослідження не змогло продемонструвати користі від вживання 100 мг піридоксину протягом 21 дня 4 пацієнтками з ГЦД.  Більше того, всі жінки народили великих для гестаційного віку немовлят  – очікувані ускладнення вагітності при діабеті. Серед 13 матерів з ГЦД, лікованих вищенаведеними дозами піридоксину, покращення перебігу діабету спостерігали у 2 жінок, погіршення – в 6, не було змін-в 5.

Неонатальні судоми.

Асоціація між неонатальними судомами та піридоксином вперше описана в середині 1950 років. Деякі діти не отримували достатньо піридоксину з харчуванням, внаслідок чого у них розвинулись резистентні до лікування судоми, чутливі тільки до піридоксину.

Публікація 1967 року проаналізувала це ускладнення немовлят і диференціювала 2 стани: піридоксинові дефіцит та залежність. Залишається відкритим запитання, чи такі стани індукуються внутрішньоутробно. Як зазначалось вище, дефіцит піридоксину часто зустрічається при вагітності, навіть у жінок, які добре харчуються, але плід акумулює вітамін навіть при гіповітамінозі у матері. Відсутні повідомлення про неонатальні судоми у немовлят, народжених жінками з дефіцитом вітаміну В₆.  З іншого боку, високі дози піридоксину на ранніх термінах вагітності, які приймала одна пацієнтка, як вважається, порушили нормальний метаболізм піридоксину і призвели до неонатальних судом у новонародженого.

Жінка, обидві вагітності якої були ускладнені hyperemesis gravidarum, отримувала часті ін’єкції піридоксину та тіаміну (вітамін В₁) по 50 мг. В першої дитини судоми почались на 4 годині життя і вона померла на 30 годині. У другої дитини помірне посмикування проявилось на 3 годині і прогресувало до виражених генералізованих судом на 5 день. Успішне лікування включало піридоксин, але згодом проявилася важка розумова відсталість. Автори стверджують, що у плодів, які зазнали пренатального впливу високих доз піридоксину, виникає адаптація ензимної системи для швидкого метаболізму вітаміну. Після пологів ця адаптація маніфестує у вигляді піридоксинової залежності та судом. Після цього опису з’явились повідомлення про більш ніж 50 випадків піридоксинової залежності і на сьогодні цей розлад вважається спадковим захворюванням з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Деякі дослідники рекомендують для попередження таких судом матерям, які мають дитину з піридоксин-залежними судомами, приймати піридоксин при наступних вагітностях.

У 1967 році повідомили про 3 послідовні вагітності однієї жінки з внутрішньоутробно індукованими залежними судомами. Перші 2 немовлят померли на 7 тижні та 2 дні життя в результаті резистентних до лікування судом. При 3 вагітності внутрішньоматкові конвульсії припинилися після введення матері піридоксину в дозі 110 мг/день протягом 4 днів до пологів. Після народження немовля також лікували піридоксином. Судоми виникали тричі при відміні терапії і зменшувались після її відновлення.

У 1999 році повідомили про дівчинку з судомами з пізнім початком. Мама приймала піридоксину 80 мг/день протягом вагітності та з перервами при лактації між 1 та 10 тижнями життя дитини. У віці 4 днів життя у немовляти виникли 2 генералізовані клонічні напади. Далі, у віці 3,5 місяців немовля стало дратівливим та метушливим і зафіксували 12 нападів генералізованих судом, кожний тривалістю 2-5 хвилин, протягом 4 днів.  Лабораторні тести та електроенцефалографія у період між судомами були в межах норми. Одноразове внутрішньовенне введення піридоксину в дозі 100 мг звільнило дитину від судом на 3 тижні. Тоді виникали знову 3 напади протягом 4 днів і було введено перорально 100 мг піридоксину і надалі по 12,5 мг/ день. У віці 7 місяців дитина не мала судом, нормально розвивалась з моменту прийому перорального піридоксину.

Нудота та блювота вагітних / Токсикоз вагітних.

Вперше про призначення піридоксину при важкому токсикозі (hyperemesis gravidarum) повідомили у 1942 році. Окремі ін’єкції включали 10-100 мг, до 1500 мг. Задовільне полегшення наступало в більшості випадків. В одному дослідженні успішно лікували жінок внутрішньоутробним введенням 50-100 мг тричі на тиждень. Інше повідомлення інформує про пацієнтку з токсикозом, яка реагувала на внутрішньовенне введення високих доз вітамінів групи В, включаючи 50 мг піридоксину щодня протягом 3 днів. Набагато менші дози призначали в дослідженні з охопленням 17 пацієнток – внутрішньом’язово по 5 мг кожні 2-4 дні. Негайний результат спостерігали у 12 жінок і у всіх після другої дози. Пероральні дози 60-80 мг/день із загальною дозою 2500 мг призводили до часткового або повного полегшення явищ токсикозу у 68 пацієнток, 10 жінок потребували перорального та внутрішньом’язового введення піридоксину.  Дослідження з охопленням 62 жінок повідомляє про 95% рівень успішності лікування комбінацією піридоксину та екстрактом кори наднирників. Жодне з досліджень не було двічі сліпим або з контрольною групою.

Вивчався вплив піридоксину на концентрацію сечовини  в сироватці при токсикозі. У вагітних концентрація була нижча за нормальну в дорослих і ще нижчою у пацієнток з токсикозом. Піридоксин в дозі 40 мг/день перорально протягом 3 днів значно підвищив рівень сечовини тільки у жінок з токсикозом. При іншому дослідженні у вагітних з токсикозом підвищений рівень глутамінової кислоти нормалізувався з призначенням піридоксину. Однак, інші дослідники не виявили жодного впливу терапії піридоксином у 16 пацієнток. Проте, хоча при дослідженні і використовували плацебо, але воно не було сліпим, крім того, тільки в 1 з 16 вагітних була важка форма (hyperemesis gravitarum).

Два дослідження продемонстрували ефективність перорально призначеного піридоксину при токсикозі вагітності: 1) рандомізоване, з подвійним сліпим контролем та використанням плацебо виявило, що 25 мг піридоксину кожні 8 годин протягом 72 годин, призначеного 31 жінці приблизно у терміні 9,3 тижнів значно знижує прояви токсикозу (блювоту та нудоту); 2) призначення 10 мг піридоксину перорально  кожні 8 годин протягом 5 днів 167 жінкам в середньому терміні 10,9 тижнів призводило до значного зменшення нудоти та зменшення епізодів блювоти.

Вроджені вади розвитку.

Один з описаних випадків припускає зв’язок між високими дозами піридоксину та фокомелією (редукційна вада, природжений недорозвиток всіх або деяких кінцівок, при якому добре розвинені кисті і стопи (або гомілки і передпліччя) починаються безпосередньо від тулуба). Жінка вагою 47 кг протягом перших 7 місяців вагітності приймала щодня 50 мг піридоксину, невідомі дози лецитину та вітаміну В₁₂. Доношена дівчинка народилась з амелією лівої нижньої кінцівки на рівні коліна. Зв’язок вади з будь-яким з цих препаратів сумнівний. В свій час тривали наукові дебати відносно ймовірної тератогенності бендектину (комбінований препарат для лікування токсикозу, який міситить по 10 мг піридоксину та доксиламіну). Насьогодні доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами.

У щурів виявили захисний ефект піридоксину. При призначенні до та під час введення  бета-амінопропріонітрилу не виникали спричинені цим агентом розщілини піднебіння. Подібний захист можливий і у людини. При дослідженні випадок-контроль в 2 популяціях на Філіппінах виявлено, що у жінок, які народили дітей з розщілинами губи та /або піднебіння був виражений дефіцит піридоксину в порівнянні з контрольною групою. Асоціація була значнішою, якщо жінки також мали низькі рівні фолієвої кислоти.  Однак, асоціація фолати-розщілини була непослідовною і, як вважається, через відмінності піридоксинового статусу в двох досліджуваних популяціях. На противагу цьому, низький рівень піридоксину у матерів послідовно асоціювався з розщілинами обличчя.

Дослідження випадок-контроль проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) не виявило асоціації між прийомом піридоксину для лікування токсикозу та розщілинами обличчя, дефектами нервової трубки, гіпоспадією.

Різноманітні ефекти.

Два дослідження не змогли знайти асоціації між низьким рівнем піридоксину та передчасними пологами.  Так само не виявлено асоціації з мертвонародженнями. Однак, оцінка за шкалою Апгар на 1 хвилині була значно пов’язана з низьким рівнем піридоксину у матері та плода. Не було виявлено асоціації між рівнем піридоксину та вагою новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Під час грудного вигодовування концентрація піридоксину в молоці прямо пропорційна материнській дозі. У жінок з належним харчуванням концентрація піридоксину в грудному молоці коливається від 123 до 314 нг/мл. Повідомляється про пригнічення післяпологової лактації при прийомі піридоксину в дозах 200-600 мг/день. При інших дослідженнях не виявили такого впливу піридоксину. Дози близько 20 мг/день не впливають на лактацію.

Американська академія педіатрії вважає піридоксин сумісним з грудним вигодовуванням.

Рекомендована добова доза піридоксину становить 2,0 мг/день в період лактації. Якщо жінка з харчуванням отримує таку кількість, то вона не потребує додатково прийому піридоксину. Жінкам з неповноцінним харчуванням  слід призначати піридоксин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

При прийомі кількох грамів протягом місяців та років піридоксин може призвести до атаксії та сенсорної нейропатії. Дози, які асоціювалися з нейротоксичними ефектами у щурів також спричиняли тестикулярну токсичність. Відсутні повідомлення про таку токсичність у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.