ОЗЕЛЬТАМІВІР

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Озельтамівір – це проліки*, що швидко метаболізуються печінковими естеразами до озельтамівіру карбоксилату – активного противірусного агенту.

Покази: неускладнений гострий грип у пацієнтів віком 1 року та старших, в яких симптоми тривають понад 2 дні; профілактика грипу у пацієнтів віком 1 року та старших. У квітні 2009 року FDA дозволив в ургентних ситуаціях призначати озельтамівір для лікування та профілактики грипу дітям до року.

Озельтамівір ефективний проти нового штаму грипу H₁N₁ (раніше називався «свинячим») як для лікування, так і для профілактики в групі осіб високого ризику ускладнень, як, наприклад, вагітні.

Альтернативні назви / синоніми: таміфлю, осельтамівір.

Діюча речовина: озельтамівір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про застосування у людини при вагітності не припускають підвищеного ризику для плода. Оскільки грип при вагітності пов’язаний з високим ризиком, користь для матері від лікування значно перевищує ризик для плода, якщо такий взагалі  існує. Більше того, гіпертермія, яка часто супроводжує грипозну інфекцію, в І триместрі подвоює ризик формування дефектів нервової трубки (вади нервової системи: аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле). На додаток, гіпертермія у матері в пологах є фактором ризику неонатальних судом, енцефалопатії, дитячого церебрального паралічу, неонатальної загибелі. Отже, в будь-якому випадку гіпертермію слід негайно лікувати ацетамінофеном (парацетамол; ненаркотичний анальгетик) та, в І триместрі, полівітамінами, що містять фолієву кислоту.

В цілому вагітність не є протипоказанням до призначення противірусних препаратів для зменшення важкості перебігу грипу. Вибір препарату повинен корелювати з чутливістю переважаючого штаму. Так, наприклад, H₁N₁ («свинячий грип»), ідентифікований у квітні 2009 року, продемонстрував резистентність до ремантадину (противірусний препарат) та амантадину (противірусний, протипаркінсонічний препарат), але не був резистентним до занамівіру (противірусний препарат) та озельтамівіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, наведені в інструкції до препарату, не продемонстрували вплив на фертильність у самок та самців щурів при преоральних дозах до 1500 мг/кг/день. Ці дози призводили до концентрації в крові в 100 раз вищої, ніж визначається в людини при рекомендованих дозах. При введенні вагітним щурам та кролям пероральних доз з досягненням концентрації, яка в 100 разів (у щурів) та в 50 разів (у кролів) перевищувала отримувану у людини, відзначали материнську токсичність та зростання частоти малих скелетних варіацій у плодів. Такі зміни не є характерними для материнської токсичності. Озельтамівір проникає до плаценти у щурів та кролів і визначається в грудному молоці. Несприятливих наслідків у щурів при лактації не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Системний вплив озельтамівіру становить <5% від загального. Зв’язування з білками плазми низьке (3%), але період напіввиведення подовжений – 6-10 годин.

Хоча молекулярна вага препарату та його метаболіту, мінімальне зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають, що як препарат, так і метаболіт проникають до плода, дослідження 2008 року наводить протилежні дані.

На моделі плаценти людини ex vivo спостерігали інтенсивний метаболізм озельтамівіру до активного метаболіту, але ні сам препарат, ані метаболіт не виявлялись у плодовій частині плаценти при досягненні концентрації, яка у 5-6 разів перевищувала терапевтичну. Рівні препаратів визначалися в плодовій частині при концентрації, яка у 20-830 разів перевищувала терапевтичну. Середній індекс кліренсу при таких високих концентраціях становив 0,13, акумуляція в плода була мінімальною.

CDC опублікував інформацію про 2 випадки інфекції, викликаної вірусом H₁N₁ при вагітності, які лікували озельтамівіром. 29-річна жінка у терміні 23 тижнів звернулась до клініки сімейної медицини зі скаргами на кашель, ангіну, озноб, лихоманку, слабкість, які тривали 1 день. Швидкий тест на грип був позитивним, пізніше підтверджено наявність вірусу H₁N₁. Матері призначили озельтамівір, симптоми зникли без ускладнень. Вагітність протікала нормально. Лікар, яка спостерігала жінку, також була вагітною в терміні 13 тижнів, вона почала профілактично приймати озельтамівір і симптоми грипу не розвинулись.

Коротке повідомлення 2008 року від виробника інформує про вживання озельтамівіру 61 вагітною (без уточнення терміну вагітності) з наступними результатами: 4 самовільні викидні, 6 медичних абортів, 1 випадок синдрому Дауна (регулярна трисомія), 1 випадок аненцефалії,  49 здорових дітей. Як вважається, 2 випадки вродженої патології не були пов’язані з прийомом препарату.

Повідомлення 2009 року підсумувало дані про безпечність інгібіторів нейроамідази при вагітності та лактації. Дані від 2 тератологічних інформаційних служб Японії  охопили 90 вагітних, які приймали терапевтичні дози озельтамівіру в І триместрі (75 мг двічі на день 5 днів). Результати вагітностей наступні: 3 самовільні викидні, 1 медичний аборт, 4 передчасні пологи, 7 немовлят з низькою вагою, 1 велика вроджена вада (дефект міжшлуночкової перетинки). Частота вроджених вад становить  1,2%  – 1 випадок серед 86 народжених живими, що не перевищує загальнопопуляційного рівня.

Ретроспективне когортне дослідження з охопленням періоду 2003-2008 років аналізує 239 вагітностей, при яких проводилось противірусне лікування. 104 жінки отримували блокатори М2-каналів (ремантадин, амантадин, або обидва), а 135 – озельтамівір. Результати цих вагітностей порівняли з 82097 контролями. В комбінованій основній групі препарати вживали: 13% в І триместрі, 32% – в ІІ, 55% – в ІІІ триместрах. Не виявлено значимої різниці між основними групами та контрольною щодо особливостей стану матерів та перебігу пологів, крім вищої частоти багатоплідних вагітностей в основній групі вагітних, які приймали інгібітори М2-каналів.  Також не було різниці в наступних показниках між групами – М2-каналів, озельтамівіру та контролів: мертвонародження  – 0%, 0%, 1%, відповідно, великі вроджені вади – 1% (трисомія 21), 0%, 2%, відповідно, малі аномалії – 19%, 15%, 22%, відповідно. Єдиною значимою знахідкою в характеристиках народжених живими серед одноплідних вагітностей був вищий ризик некротизуючого ентероколіту в обох основних групах в порівнянні з контрольною: 1%, 0,8% та 0,02%, відповідно.

При шведському дослідженні ідентифікували 81 вагітну, яка отримала рецепт тільки на озельтамівір, 2 – тільки на занамівір, 3 – на озельтамівір та занамівір. 23 жінки отримали рецепт протягом 3 місяців перед вагітністю, 24 – в  І триместрі, 16 – в ІІ триместрі, 25 – в ІІІ триместрі. В цілому не виявлено підвищеного ризику вроджених вад або втрати вагітності. Діагностовано 4 випадки вроджених вад: 3 з них у  матерів, які отримали рецепти на озельтамівір до ІІ триместру (дефект міжшлуночкової перетинки, коротка вуздечка язика, крипторхізм), 1 дитина з розщілиною губи та піднебіння, але мама приймала препарат у терміні після формування такого дефекту. Жодна дитина не була малою для гестаційного віку.

Спостерігали зростання частоти пізньої транзиторної гіпоглікемії (співвідношення шансів 4,00, 95% ДІ 1,26-12,76) в основній групі. Автори також повідомляють про вищу частоту низьких оцінок за шкалою Апгар, але передбачуване зростання не було статистично значимим (2,89, 95% ДІ 0,58-14,49).

Японське дослідження охопило 619 вагітностей з впливом озельтамівіру, з них 159 в І триместрі.  Виявлено 14 дітей з вродженими вадами, з яких тільки 2 зазнали впливу препарату в І триместрі (дефект міжпередсердної перетинки та стеноз легеневої артерії; гемангіома). Частота передчасних пологів, низької ваги новонароджених, інші неонатальні ускладнення не відрізнялись  від загально популяційних показників.

Канадське дослідження використало базу даних системи охорони здоров’я для виявлення вагітностей, при яких приймався озельтамівір. Результати порівнювали з  групою вагітних без такого впливу. Не спостерігали впливу озельтамівіру на частоту передчасних пологів, рівень Апгар (<7), малість для гестаційного віку, за винятком можливого захисного ефекту на вагу новонароджених меншу за 10 перцентилів.

Британська тератологічна інформаційна служба повідомила про 27 вагітностей з впливом озельтамівіру.  Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад в цілому і також не виявлено вроджених вад серед 8 вагітностей з впливом препарату в І триместрі. Частота передчасних пологів та низької ваги новонароджених також не підвищувалась.

Аналіз французької бази виписаних рецептів 2014 року ідентифікував 337 вагітностей з впливом озельтамівіру (49 в І триместрі). Не виявлено значимої асоціації з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Озельтамівір та його активний метаболіт проникають до грудного молока з низькою концентрацією. Немовля на грудному вигодовуванні отримає менше ніж 1% материнської дози з корекцією на вагу.  Ця доза менша за педіатричну.

Більше того, грудне вигодовування рекомендоване жінкам, інфікованим новим вірусом H₁N₁, незважаючи на те, чи вони отримують лікування, через користь грудного вигодовування для імунної системи немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.