МЕТОПРОЛОЛ

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії та тахікардії при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: лопресол, топрол.

Діюча речовина: метопролол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти. Цей ефект ймовірно пов’язаний зі збільшенням судинного опору як у матері, так і в дитини. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу бета-блокаторів перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метопролол не продемонстрував тератогенності при дослідженнях у щурів та кролів, хоча при використанні високих доз спостерігали підвищення частоти затримки розвитку плодів та ембріолетальності. Інше дослідження у мишей та щурів не виявило порушень фертильності та тератогенності, однак, у щурів при дозі, яка у 55,5 разів перевищувала максимальну для людини відзначали зростання частоти втрати плодів та неонатальної загибелі.

У експериментальних тварин з гіпертензією при застосуванні інших бета-блокаторів зменшувався матковий кровотік, а внутрішньоутробна затримка розвитку у щурів асоціювалась з такою терапією.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метопролол легко приникає до плаценти та плода, призводячи до концентрації у плода на рівні материнської на момент пологів. При лікуванні 5 вагітних визначали період напіврозпаду препарату в ІІІ триместрі і повторно у 3-5 місяців після пологів: 1,3 та 1,7 години, відповідно, але пік концентрації при вагітності становив тільки 20-40% виміряного пізніше. У немовлят рівень метопрололу  збільшувався в 4 рази у перші 2-5 години життя, а потім швидко знижувався протягом наступних 15 годин.

Не повідомляється про вроджені вади, пов’язані з метопрололом, але досвід застосування в І триместрі обмежений. Двійня, яка зазнала впливу метопрололу в дозі 200 мг/день та інших гіпотензивних препаратів для лікування важкої гіпертонії у матері у віці 10 місяців не мали відхилень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 52 новонароджених, які зазнали впливу метопрололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (5,8%) великі вроджені вади при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких не виявлено жодного випадку.

Дослідження 1978 року порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертензією, при яких приймався тільки метопролол (N=57), в комбінації з гідралазином (вазодилятатор) (N=44) або тільки гідралазин (N=97). Лікування розпочинали в середньому в терміні 34,1 тиждень (13-41 тиждень) в групі метопрололу та  у 32,5 тижнів (12-40 тижнів) в групі гідралазину. В групі метопрололу зареєстровано нижчу частоту перинатальної смертності (2% проти 8%) та внутрішньоутробної затримки розвитку плоду (11,7% проти 16,3%). В жодного плоду та немовляти не виявлено симптомів бета-блокади.

Повідомляється про лікування метопрололом вагітної з феохромоцитомою. Кров’яний тиск контролювали празозином (альфа-адреноблокатор), але з початком тахікардії у матері  додали метопролол на останніх тижнях вагітності. У немовлят не спостегігали несприятливих наслідків.

Вивчався миттєвий вплив метопрололу на гемодинаміку матері. 9 жінкам з гіпертензією в середньому терміні 36,7 тижнів вагітності призначили одноразово перорально 100 мг метопрололу. Відзначили статистично значиме зниження частоти серцебиття, систолічного та діастолічного тиску, серцевого викиду у матерів. Не виявлено значних змін середнього  об’єму крові та міжворсинатого кровотоку. Останній параметр покращився у 4 жінок, але в інших 4 ще зменшувався, у 9 пацієнтки міжворсинчатий кровотік не змінювався.

Повідомляється про здорову 33-річну жінку, в якої на 10 тижні вагітності виникло прискорене серцебиття на фоні задишки без запаморочення. На 2 тижні діагностовано шлуночкову тахікардію та пролапс мітрального клапана з помірною мітральною регургітацією, в зв’язку з чим розпочали лікування метопрололом в дозі 50 мг двічі на день. Через 4 тижні лікування повторення прискорення серцебиття змусило додати до лікування  хінідин (протиревматичний та протималярійний препарат). У плода виявили затримку розвитку, проте новонароджена дитина вагою 2242 грам була здоровою.

Повідомляється про вперше виявлену тахікардію у 7 вагітних, 4 з яких отримували метопролол (250-450 мг/день) до кінця вагітності. Лікування метопрололом 5 жінок не зняло аритмії і було припинено. Лікування розпочали в І триместрі в однієї жінки, в ІІ – також в одному випадку, в ІІІ – в 3-х жінок. Всі 4 жінки народили здорових дітей в термінових пологах з наступною вагою в грамах (в дужках доза метапрололу): 3380 (250 мг), 3462 (350 мг), 3560 (250 мг), 2535 (450 мг), відповідно.

Ретроспективне дослідження, результати якого опубліковано у 1992 році, повідомляє про аналіз спостереження за 35 немовлятами з дуже низькою вагою (≤1500 грам), які зазнали пренатального впливу гіпотензивних препаратів. 19 з них були під впливом наступних бета-блокаторів (середня вага при народженні 1113 грам): метопрололу (N=15), пропранололу (N=4), комбінація з гідралазином або клонідином (N=17). В 16 випадках жінки отримували інші гіпотензивні препарати (середня вага 1102 грам): гідралазин (N=11), гідралазин з клонідином (N=3), гідралазин з метилдопою (антиадренергічний засіб) (N=1), діуретики (N=1). Доза метапрололу коливалась в межах 100-200 мг/день, а гідралазину – 30-150 мг/день. Середня тривалість лікування в обох групах була подібною (12 проти 11 днів). В групі 19 немовлят з впливом метапрололу 7 померло (4 в перші 15 днів життя), в іншій групі випадків смертності не зареєстровано. Автори без чітких доказів стверджують, що бета-блокатори можуть порушувати адаптацію немовлят до постнатального життя шляхом пригнічення симпатоадреналової системи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метопролол накопичується в грудному молоці. Співвідношення молоко:плазма коливається в межах 2,0-3,7.

Рекомендується моніторувати немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні на предмет брадикардії та інших ознак бета-блокади, хоча такі явища не часто зустрічаються.

Вплив на немовля можна зменшити, якщо починати годування через 3-4 години після дози метопрололу.

Американська академія педіатрії класифікує метопролол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації відзначає, що використання цього препарату при вагітності здається безпечним, але 10% популяції Північної Європи  можуть бути повільними метаболізаторами метопрололу, тому слід виявляти жінок та немовлят з цією метаболічною особливістю через підвищену вірогідність несприятливого впливу.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Німецькі дослідники повідомляють про зниження відсотка рухливих сперматозоїдів та нормальних форм після 60 днів прийому метопрололу щурами в дозі 3,5 та 7 мг/кг/день. Значне зниження тестостерону виявили через 30 днів після останньої дози метопрололу (7,5 та 15 мг/кг/день). Через 60 днів після останньої дози показник нормалізувався.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.