ЛОВАСТАТИН

Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби, препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Відноситься до групи статинів.

Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ-КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ-КоА на меволат, попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: первинна гіперхолестеринемія (гіперліпопротеінемія типів IIа та IIв) у пацієнтів при неефективності дієтотерапії та інших фармакологічних методів; для уповільнення процесу розвитку атеросклерозу коронарних судин.

Альтернативні назви / синоніми: мевакор.

Діюча речовина: ловастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі для жінки лікуватись ловастатином в період вагітності, а також, враховуючи дані від експериментальних тварин та кілька випадків застосування у людини, препарат слід уникати при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат є тератогенним у мишей та щурів, спричинюючи зниження ваги та скелетні аномалії. У щурів при дозі 60 мг/кг/день в період ембріогенезу ловастатин викликає помірне зростання частоти скелетних аномалій та гастрошизису. Тератогенний ефект мевінолінової кислоти (ловастатину) усувався призначенням мевалонової кислоти, але не холестерину. Цей факт припускає роль мевалонової кислоти (метаболіту, наближеного до холестерину) в нормальному розвитку. При додаткових дослідженнях над щурами скелетні аномалії виявлялись у щуренят, які знаходились внутрішньоутробно під впливом ловастатину в дозах 100 мг/кг/день та вищих. Дослідники вважають, що це насамперед є відображенням материнської токсичності.

У кролів доза ≤15 мг/кг/день, яка втричі перевищує рекомендовану для людини, не викликала тератогенних ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році опублікували, а у 2005 році оновили  результати спостереження за вагітностями з вживанням ловастатину та симвастатину, проведені виробником. Мова йде про 477 випадків вживання препаратів в І триместрі, 386 були аналізовані проспективно (67 ловастатин, 319 симвастатин), 91 – ретроспективно (38 ловастатин, 53 симвастатин). Відомими є результати 225 проспективних спостережень (58%): вроджені вади розвитку в 5 народжених живими дітей та 1 мертвонародженого (всі з групи симвастатину); 18 спонтанних переривань; 49 медичних абортів; 4 випадки неонатальної смерті; 148 народжених живими без вроджених вад. Всі показники, за винятком випадків неонатальної смерті, відповідали загально популяційним. Серед померлих були дитина з трисомією 18 та  потиличним шнуром (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів).

Описано 13 випадків вроджених вад розвитку серед групи ретроспективного аналізу (7 ловастатин, 6 симвастатин). Щодо ловастатину, то це були наступні вроджені вади розвитку (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок, гіпоплазія аорти, дитина померла на 32 день (40 мг; 0-5 тижнів);
• ознаки асоціації VACTERL* з іншими аномаліями, мати також одночасно приймала декстра амфетамін (психостимулятор) (10 мг; 6-11 тижнів);
• розщілина хребта, переривання за медичними показами (20 мг; І триместр);
• рудиментарний великий палець кисті, дефекти черепа (40 мг; 0-4 тижні);
• “виражена деформація” (доза та термін впливу невідомі);
• дефект нервової трубки відкритий, дуплікація спинного мозку, розщілина піднебіння, переривання вагітності за медичними показами (20 мг; 0-18 тижнів);
• деформація правого вуха, мікротія, атрезія слухового проходу (синдром мікротії-атрезії) (доза невідома, 0-8 тижнів).

Випадок асоціації VACTERL включений в ще одне повідомлення нижче.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 3 новонароджених, які зазнали впливу ловастатину  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (33,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 0 – кардіоваскулярну. При 8 вагітностях ловастатин впливав після І триместру без шкоди для плодів.

FDA отримала 3 ретроспективні повідомлення про наступні вроджені вади розвитку, які виникли від вживання ловастатину в І триместрі: гіпоплазія аорти, дефект міжшлуночкової перетинки, церебральна дисфункція (дитина померла); атрезія анусу, дисплазія нирки; вкорочене передпліччя, відсутній великий палець кисті, грудний сколіоз.

У 2004 році FDA отримала повідомлення про 20 несприятливих результатів серед 178 вагітностей на фоні лікування статинами в І триместрі. В ці повідомлення включені вищеперераховані вроджені вади.

Дві тератологічні інформаційні служби аналізували результати 58 вагітностей з вживанням статинів в І триместрі і не виявили зростання частоти вроджених вад розвитку.

Виробник мевакору додатково повідомив про 3 випадки вживання препарату в І триместрі, які закінчились народженням дітей з наступними вродженими вадами: коронарними дефектами, розщілиною хребта, голопрозенцефалією. Початкова публікація включала нормальні результати постмаркетингового спостереження за 52 народженнями з впливом ловастатину.  Серед цих вагітностей 39 зазнали впливу препарату в І триместрі. Згодом виробник додав інформацію про 67 випадків прийому ловастатину при вагітності, з низ 33 – ретроспективно. Вроджені вади не спостерігались у 34 проспективно аналізованих випадках, зареєстровано 1 самовільне переривання вагітності, 1 випадок неонатальної смерті. Серед ретроспективно аналізованих випадків виявлено 7 вроджених вад (ймовірно, це вищеперераховані вади).

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлено припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини, а значить і ловастатин в ці періоди.

Вживання при вагітності у жінок з вираженою сімейною гіперліпідемією не вивчали.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування препаратом при лактації. Не рекомендується вживати препарат при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів. Вивчались ефекти лікування ловстатином 16 чоловіків з гіперліпідемією. Не виявлено змін концентрації в сироватці тестостерону, гонадотропінів, пролактину та зменшення розмірів яєчок.

Описано асоціацію між ловастатином та гіпоспермією. В цього пацієнта показники спермограми повернулись до норми після відміни препарату. Цей факт потребує додаткових досліджень.

Повідомлення про порушення біосинтезу статевих стероїдів або інші репродуктивні ефекти при використанні ловастатину у жінок відсутні. Однак, дослідження in vitro з використанням тека-інтерстиціальних клітин яєчників щурів виявило, що статини, включаючи ловастатин,  значно знижують концентрацію андостендіону та андростерону. Не виявлено змін рівня прогестерону. Не зрозуміло, чи такі результати будуть актуальними для жінок в природніх умовах.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.