ЛЕВОДОПА

Група/призначення:

Протипаркінсонійний засіб, лівообертаючий ізомер ДОПА, безпосередній попередник дофаміну, в який перетворюється в результаті декарбоксилювання. Зменшує ригідність, гіпокінезію, тремор, дисфагію, слинотечію, збільшує об’єм рухів, відновлює здатність до концентрації уваги. Протипаркінсонічна дія обумовлена перетворенням в дофамін безпосередньо в ЦНС, що призводить до усунення його дефіциту. Більша частина перетворюється в дофамін в периферичних тканинах, але утворений тут дофамін не приймає участі в реалізації протипаркінсонічного ефекту леводопи (леводопа проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а дофамін – ні) і спричиняє більшість побічних ефектів препарату. Покази: хвороба Паркінсона¹.

Для зменшення побічних ефектів леводопи для лікування хвороби Паркінсона призначають комбіновані препарати.

Альтернативні назви / синоніми:

L-допа; комбіновані препарати: мадопар (леводопи 200 мг, бенсеразиду² 50 мг), карбідопа/леводопа – 250 мг леводопи, 25 мг карбідопи³ (варіанти написання: карбидопа/леводопа, леводопа+карбідопа, леводопа і карбідопа)

Діюча речовина: леводопа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Стан, який вимагає призначення леводопи не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Леводопа спричиняє несприятливі результати вагітності у тварин після введення високих доз. Невелика кількість повідомлень щодо лікування жінок при вагітності не містить інформації про порушений розвиток ембріонів та плодів при пренатальному впливі леводопи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози леводопи та дофаміну (антагоніст дофамінових рецепторів, гіпертензивний, кардіотонічний, діуретичний засіб) – 125–250 мг/кг/день асоціюються з кардіоваскулярними аномаліями у кролів, затримкою розвитку у мишей, ранніми неонатальними втратами у щурів, іноді з розвитком катаракти, гнійним запаленням очей, полідактилією.

У 1978 році були опубліковані результати дослідження щодо ефектів карбідопи (20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин протягом 7-ми днів) та леводопи в комбінації з карбідопою (200/20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин тривалістю 7 днів) протягом вагітності у щурів. Тільки комбінація препаратів викликала 10-18 годинну затримку пологів.

Використання будь-яких доз леводопи призводило до зниження ваги плодів.

У щурів пероральна доза леводопи 1-100 мг/кг/день призначена на 1-му тижні гестації викликала крововиливи в бурій жировій тканині та вазодилятацію у новонароджених. Такий самий ефект викликав і дофамін, проте в комбінації з карбідопою він значно знижувався. Таким чином, відповідальним за таку токсичність є дофамін.У мишей 10-кратне збільшення доз по відношенню до рекомендованої для людини не викликало тератогенних ефектів. У щурів карбідопа в невеликій кількості проникає через плаценту і виявляється в тканині плодів. Рівень карбідопи визначали після внутрішньовенного введення дози в 20 мг/кг наприкінці вагітності (19-й день) через 1, 2 та 4 години. Найвищі рівні в материнській плазмі, плаценті,  амніотичній рідині та тканинах плоду  були наступними: 9,9 мкг/мл (через 1 годину), 2,35 мкг/мл (1 година), 0,32 мкг/мл (2 та 4 години), 0,65 мкг/мл (2 години) відповідно.

При введенні вагітним мишам леводопи з питною водою з 11 дня гестації до пологів відзначали зміни в поведінкових тестах потомства на 60 день життя.  Тварини отримали високі дози препарату –  біля 1000 мг/кг/день, а про материнську токсичність автори не згадують.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення леводопи через плаценту продемонстровано у 1989 році. 34-річна повторно вагітна жінка з 6-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала мадопар (леводопа, бенсеразид) по 3 таблетки в день (250 мг). Як тільки діагностували вагітність в терміні 15 тижнів лікування продовжили тільки леводопою  (≤500 мг/день). Після 5 місяця вагітності через погіршення симптомів хвороби Паркінсона знову повернулись до мадопару  по 6 таблеток в день. Здорова дівчинка вагою 3070 кг народилась без ускладнень, була здоровою до 8  дня життя, коли була оглянута повторно. Оцінка за шкалою Апгар на 1-й, 3-й, 5-й хвилинах становила 2, 7 та 10 балів відповідно. Рівень леводопи в пуповинній крові складав 0,38 мг/мкл, в материнській сироватці – 2,7 мкг/мл, співвідношення склало 0,14.

Повідомлення 1995 року інформує про плацентарний трансфер леводопи та можливий метаболізм в організмі плоду до активного метаболіту дофаміну. 34-річна жінка з ювенільною хворобою Паркінсона отримувала леводопу/карбідопу (200/800 мг/день) протягом 2-х вагітностей. Обидві вагітності закінчились перериванням: одна в терміні 8-ми тижнів, друга – у 10. Середня концентрація леводопи (виражено в нг/мг білка) у материнській сироватці, тканині плаценти (включно з пуповиною), периферичних органах плоду (серці, нирках, м’язах), нервовій системі плоду (головний та спинний мозок) складала 8,5; 33,6; 7,4; 7,7 відповідно.  Відповідна середня концентрація дофаміну складала 0,10; <0,03; 0,29 та 1,01. Рівні леводопи та дофаміну в плаценті та тканинах плоду були значно вищі, ніж в контрольних зразках. Більш того, відносно високі рівні дофаміну в периферичних органах плоду свідчать про метаболізування леводопи плодом. Автори попереджають, що оскільки відомо, що нейромедіатори порушують ранній розвиток нервової системи та культури тканин, тривале вживання леводопи при вагітності може пошкодити нервову систему плода.

У 1985 році повідомлено про 3 вагітності 2 жінок, лікованих леводопою або карбідопою/леводопою під час вагітності. Перша жінка з 7-річною історією хвороби Паркінсона  завагітніла на фоні лікування карбідопою/леводопою (5 таблеток в день) та амантадином (100 мг двічі на день) (амантадин – протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори). За 6 років до цього жінка народила здорову дитину без лікування при вагітності. Як тільки була діагностована вагітність, про яку йде мова, відмінили амантадин. Єдиним ускладненням цієї вагітності була незначна кровотеча в І триместрі. Народилась здорова дитина, без відхилень також і у віці 1,5 років. Друга жінка з хворобою Паркінсона, діагностованою у віці 23 років отримувала леводопу в дозі 4 мг/день, коли діагностували вагітність у терміні 6 місяців. Спроби зменшити дозу леводопи не мали успіху. Здоровий хлопчик народився вагою 3235 кг. Через 2 роки, продовжуючи лікування леводопою, жінка народила здорову дівчинку вагою 2951 кг. Діти залишались здоровими у віці 7 та 5 років відповідно.

Повідомлення 1987 року інформує про ретроспективний аналіз результатів 7 вагітностей 5 жінок при лікуванні карбідопою/леводопою, розпочатим до вагітності. Одна вагітність була перервана в І триместрі, інші закінчились народженням здорових дітей також і у віці 1-5-ти років. Шість вагітностей з прийомом леводопи та амантадину закінчились самовільним перериванням у терміні 4 місяців.

Повідомляється про 27-річну жінку, ліковану від неходжкінської лімфоми хіміо- та радіотерапією, в якої за 4 роки до цього розвинувся прогресуючий паркінсонічний синдром, в зв’язку з чим проводилось лікування леводопою/карбідопою. Вона завагітніла через 5 місяців після розпочатого лікування і народила здорового хлопчика вагою 3540 кг з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 10-й хвилинах. Лікування не припинялось протягом вагітності.

В короткому повідомленні описується нормальний результат 3-ї вагітності жінки з леводопа-чутливою дистонією⁴, яка отримувала леводопу в дозі 500 мг/день протягом вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 2350 кг. Дві попередні вагітності, при яких лікування включало леводопу 100 мг, карбідопу 10 мг закінчились самовільним перериванням у терміні 6 та 12 тижнів вагітності відповідно.

Про успішну вагітність 27-річної жінки з синдромом Сегава повідомили у 2009 році. Лікування включало 1250 мг леводопи на день; хлопчик вагою 2298 кг народився здоровим у терміні 36 тижнів і не мав відхилень у віці 6 місяців. Автори повідомляють про 8 інших випадків вагітностей на фоні цього захворювання з монотерапією леводопою, які закінчились народженням здорових дітей. Дві попередні вагітності однієї з пацієнток на фоні лікування карбідопою/леводопою закінчились абортами. 9-та вагітність протікала без лікування, а немовля з вираженою асфіксією померло після народження.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон⁵ та бромокриптин⁶. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1-й годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам (транквілізатор). На 1 тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1 року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

Повідомлення 2002 року інформує про використання леводопи та перголіду⁷ при вагітності 35-річною жінкою протягом вагітності. Лікування розпочато за 3 роки до вагітності в об’ємі леводопи 200 мг/день та перголіду 3 мг/день. Такий курс лікування продовжувався до народження здорової дитини з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах. Дитина була здоровою і при огляді у віці 13-ти місяців.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день (інгібітор секреції пролактину) і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

У 1973 році проводилось дослідження для з’ясування інгібуючого впливу леводопи на пролактин. 4 жінки в ІІІ триместрі отримували леводопу в дозі 1000 мг/день перорально. Виявлено статистично значиме зниження рівня пролактину в сироватці, найнижче значення через 4 години після прийому, але ще через 2 години рівень повернувся до нормального значення. При вимірюванні наступні 3 дні рівень пролактину не знижувався. Всі жінки народили здорових дітей.

Леводопа застосовується для лікування коми при гострій печінковій недостатності, що виникає при вагітності. 22-річна жінка на 6 місяці вагітності перенесла важкий вірусний гепатит. Кому успішно лікували леводопою (1 грам перорально кожні 6 годин), неоміцином, вітамінами та парентерально гідрокортизоном (1000 мг/день). Вихід з коми почався через 24-48 годин після призначення леводопи. Через 3 місяці народилась здорова дитина.

В іншому випадку 30-річна жінка на 5-му місяці вагітності отримувала леводопу перорально в дозі 1 грам кожні 6 годин для лікуваня коми також після вірусного гепатиту. Пацієнтка почала приходити до тями через годину після 1-ї дози леводопи, а через 24-48 годин повністю відновилась свідомість. Здорова дитина народилась в передбачений термін.

У 2014 році повідомлено про 37-річну ізраїльтянку, якій лікували хворобу Паркінсона прямими дуоденальними інфузіями гелю леводопа/карбідопа (levodopa-carbidopa intestinal gel infusion, LCIG), на фоні чого вона завагітніла. Лікування продовжувалось протягом вагітності, пологів, лактації, на 39 тижні вагітності народилась здорова дитина. На першому році життя була стурбованість щодо нормального розвитку, ця сама жінка при попередній вагітності народила дитину з такими ж проблемами на першому році життя. Перша дитина народилася до початку протипаркінсонічного лікування, а після року дитина мала нормальний розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки дофамін пригнічує лактацію блокуючи нейрогуморальну секрецію пролактину, призначення леводопи, його попередника не рекомендується при лактації. Однак, повідомляється про успішне грудне вигодовування на фоні лікування леводопою. Леводопа не виявлялась у вимірюваній кількості в грудному молоці. Аналіз вмісту леводопи в молоці та плазмі проводили в 1 пацієнтки, яка приймала 200 мг з 50-ма мг карбідопи через 4,5 місяців після пологів. Співвідношення вмісту препарату в молоці та плазмі становило 0,32. Доза, отримана немовлям становила 0,127 мг або менше, ніж 0,06% материнської дози. Відхилень в розвитку дитини не виявляли.

В іншому дослідженні повідомляється про часткове або повне припинення лактації на фоні лікування леводопою, але коли прийом препарату припинявся, лактація повністю відновлювалась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.