ФЛУОКСЕТИН

Група/призначення:

Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу), обсесивно-компульсивний розлад (невроз нав’язливих станів), передменструальний синдром, синдром Туретта¹.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування становить щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС–інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються меншою мірою: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми:

Прозак, портал, ланнахер, профлузак, продек.

Діюча речовина:  флуоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах над тваринами та інформація про застосування у людини не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Флуоксетин не є значним тератогеном для людини. Однак, вживання препаратів цієї групи на пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом², синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Щодо флуоксетину, то застосування у людини супроводжується суперечливою інформацією про асоціацію препарату з вродженими вадами серця. Деякі дослідження повідомляють про зростання ризику легеневої гіпертензії при вживанні препарату після 20-го тижня вагітності. Байесівський аналіз з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) проаналізував вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Щодо флуоксетину: виявлена асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проникнення препарату через плаценту продемонстровано у щурів на 12-й та 18-й день гестації. В інструкції до препарату вказано, що дози в 11 раз вищі за максимальні рекомендовані для людини не викликають несприятливих ефектів у щурів та кролів. Повідомляється про експерименти на щурах з використанням дози, яка в 17 раз перевищувала рекомендовану для людини, що викликало шкірні гематоми у щуренят. Цей ефект, ймовірно, пов’язаний з порушенням коагуляції. При введенні флуоксетину через зонд в дозі 10 мг/кг/день в другій половині вагітності виявлено, що препарат підвищує ризик розвитку легеневої гіпертензії шляхом підвищення проліферації гладкої мускулатури легеневої артерії.

В інструкції до препарату повідомляється про поведінкові порушення у щуренят при материнській дозі вищій за 12 мг/кг/день. При такій дозі зростає частота перинатальної смертності. Деякі дослідження не виявили розладів поведінки. Ще одне дослідження показало, що високі дози флуоксетину призводять до транзиторної затримки моторного розвитку. Вагітні щури, ліковані флуоксетином в пероральній дозі 12 мг/кг/день від середини вагітності до пологів, народили щуренят з меншою вагою. У віці 1-го тижня життя затримки ваги не спостерігалося. Тварини, які зазнали впливу флуоксетину, продемонстрували вищий рівень неспокою, як і дорослі при проведенні деяких поведінкових тестів, але не було зміни сексуальної поведінки, поведінкових тестів відчаю (behavioral despair) чи ангедонії (повна байдужість до радостей життя). Дослідження у мишей виявили зміни циркадного ритму в дорослого потомства самок, які приймали при вагітності перорально флуоксетин в середніх дозах 25 мг/кг/день з 13-го дня до постнатального 12-го дня. Клінічна значущість цих результатів залишається неясною.

Потомство щурів чоловічої статі, матері яких лікували флуоксетином в дозі від 10 до 20 мг/кг/день через шлунковий зонд з 13-го дня вагітності до 21-го дня життя, мали зменшену вагу тіла та яєчок в порівнянні з контрольною групою (не отримували препарат) та групою, яка отримувала його в дозі 5 мг/кг/день. Зміни в концентрації тестостерону не спостерігалось.

Також спостерігались гістологічні зміни яєчок у потомства щурів, яких лікували флуоксетином перорально в дозі 7,5 мг/кг/день з 1-го дня вагітності до 21-го постнатального дня. Не виявлено при цьому відмінності у вазі тіла та яєчок, концентрації тестостерону на 90-100 постнатальний дні або сексуальній мотивації і копулятивній поведінці на 35-й постнатальний день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення через плаценту.

Невелике дослідження (N=27) продемонструвало наявність в амніотичній рідині флуоксетину та його активного метаболіту норфлуоксетину. Також плацентарний трансфер флуоксетину та норфлуоксетину виявлено у двох доношених новонароджених, які зазнали його впливу в ІІІ триместрі. Концентрація препарату в пуповинній крові була дещо нижчою за таку в материнській.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Повідомляється про ізольований випадок народження дитини з ліпоменінгоцеле³ після пренатального впливу флуоксетину протягом перших 2-х місяців вагітності.

Інше повідомлення інформує про випадок окуло-аурікуло-вертебральної дисплазії (синдром Гольденхара) у хлопчика, який знаходився під впливом флуоксатину в дозі 20 мг/день протягом вагітності. Причинно-наслідковий зв’язок не вдалося встановити.

У 1993 році за підтримки виробника опубліковані підсумкові дані щодо 544-х вагітностей, при яких приймався флуоксетин. Значна частина таких вагітностей випала із подальшого спостереження. Повідомляється про наступні результати вагітностей: 91 перервана, 2 мертвонародження, 72 (15,9%) самовільні викидні. Частота великих вад розвитку не перевищувала популяційний рівень. 13 (3,4%) вроджених вад, про які повідомляється, включали: макростомію, дефект міжпередсердної перетинки, двобічне гідроцеле, аномалії шлунково-кишкового тракту, розлади сечовиділення, гепатобластому, трисомію 18, трисомію 21, амніотичну перетяжку. Постперинатально виявлено ще наступні зміни: аритмію, стеноз пілоруса (2 випадки), трахеомаляцію (3 випадки), заворот кишок. Оновлення даних у 1997 році залучило 796 вагітностей з впливом препарату в І триместрі. Подібно до попередніх даних не було виявлено зростання частоти вроджених вад та самовільного переривання вагітності. 28 інших ретроспективних спостережень за вродженими вадами, наданих виробнику, не виявили жодних закономірностей. Ці дані базувались на інформації, отриманій при опитуванні вагітних або акушерів-гінекологів без незалежного аналізу медичної документації. Не уточнюється також, чи діти були детально оглянуті педіатрами або дизморфологами.

Спостереження мічиганської програми медичних реципієнтів (Michigan Medical Recipients) за період 1985–1992 років із залученням 229101 закінченої вагітності виявило 142 вагітності з впливом флуоксетину, 109 з них – в І триместрі. Виявлено 2 великі вроджені вади розвитку (1,8%) при очікуваних 5-тьох, проте детальніша інформація відсутня. Не виявлено вад в 8-ми основних категоріях (серцево-судинні, розщілини обличчя, розщілина хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія, дефекти головного мозку та очей), інформація щодо яких доступна. Ці дані не підтверджують асоціації між флуоксетином та вродженими вадами розвитку.

Повідомлення групи тератологічних інформаційних служб включало 128 вагітностей з прийомом флуоксетину в І триместрі. Не виявлено доказів зростання частоти вроджених вад розвитку. Автори повідомляють про можливе зростання частоти самовільного переривання вагітності, яке, правда, не є статично значущим. Подальший мета-аналіз цієї ж групи дослідників не виявив зростання частоти вроджених вад при впливі препарату в І триместрі.

Каліфорнійська тератологічна інформаційна служба (California Teratogen Information Service) надала результати 107-ми вагітностей з впливом флуоксетину. Хоча сучасна контрольна група не була включена в дослідження, не було виявлено зростання частоти вроджених вад або самовільного переривання вагітності, однак, автори зазначають, що 39% немовлят по вазі перевищували 90 перцентилів. На противагу цьому, проспективне спостереження за 138-ма новонародженими, які зазнали впливу різних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, виявило низьку вагу при народжені у дітей, матері яких приймали відносно високі дози флуоксетину (40-80 мг/день) протягом вагітності.

Данський медичний реєстр народжень (Denmark Medical Birth Registry) за період 1997-2010 років не містить інформацію про відмінності в ризику самовільного переривання вагітності від впливу флуоксетину в групі вагітних, які приймали препарат в перші 35 днів вагітності проти групи, яка перестала його приймати за 3-12 місяців до вагітності та групи жінок, які взагалі його не приймали.

Каліфорнійська тератологічна інформаційна служба (California Teratogen Information Service) повідомляє про 228 вагітностей з впливом флуоксетину, з них 164 в І триместрі, при яких не виявлено зростання частоти великих вроджених вад. З 97 дітей, матері яких приймали флуоксетин на ранніх термінах вагітності і яких оглянули дизморфологи, 15 (15,8%) мали 3 та більше малих аномалій. В контрольній групі (без вживання препарату) 3 та більше малих аномалій мали 6,5% новонароджених. Це статистично значима різниця. Автори припустили, що наявність великої кількості малих аномалій розвитку може бути маркером збільшення ймовірності великих аномалій.

У 1996 році європейська мережа тератологічних інформаційних служб (European Network of the Teratology Information Services (ENTIS)) повідомила наступні результати 689-ти вагітностей з впливом антидепресантів, 96 з яких пов’язані з флуоксетином: 9 добровільних переривань вагітності (в 1-го плода вроджені вади розвитку), 13 самовільних переривань вагітності, 1 мертвонароджена дитина, 4 дітей з вродженими вадами. Ці дані схожі з тими, що очікуються в загальній популяції.

Канадська тератологічна інформаційна служба повідомляє про 3-х дітей з вродженими вадами розвитку серед 61-ї вагітності з впливом флуоксетину. Це були наступні вади розвитку: стеноз клапана легеневої артерії, гіпоспадія, дефект міжшлуночкової перетинки.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138-ми вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% в пологах. Ускладнення спостерігали у 28-ми немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1-ї дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від 1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття – в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не тільки вплив препаратів. Щодо флуоксетину, повідомляється про зростання частоти дефектів міжпередсердної перетинки. Флуоксетин та його метаболіт норфлуоксетин мають період напіврозпаду до 6 та 16 днів відповідно, і жінки, які не отримували рецепт на препарат перед вагітністю могли містити в крові залишкову концентрацію цих речовин. Не виявлено різниці у частоті вроджених вад у жінок, які призупинили прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 3,6 або 9 місяців до вагітності.

Повідомлення тератологічних інформаційних систем про 284 вагітних, які приймали флуоксетин, виявило зростання частоти кардіоваскулярних аномалій (9 випадків). Це дослідження включало і малі дефекти міжшлуночкової перетинки, які самостійно закривалися. Автори відмічають, що серцево-судинні порушення були різноманітними Данське дослідження на основі реєстрів описало 348 вагітностей з впливом флуоксетину. Не було виявлено значимої асоціації ні з вродженими вадами в цілому, ні з вродженими вадами серця, ні з дефектами перегородок серця. Подальші дослідження з використанням цієї ж бази даних підтвердили таку інформацію.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить інформації про статистично значиме зростання частоти вроджених вад серця у новонароджених, яких народили жінки, що приймали флуоксетин. Мова йде про 21 випадок.

При одному з досліджень дітям з постійними серцевими шумами проводили ехокардіографію і виявили 2 вроджені вади серця серед 66 дітей, які зазнали пренатального впливу флуоксетину. Це були малі дефекти міжшлуночкової перетинки. Автори дійшли до висновку, що ця частота – 3% перевищила показник у дітей, на яких не впливав флуоксетин (1,6%), проте вони не коригували дані до материнського захворювання, індексу ваги матерів, використання наркотиків.

Центри контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) за результатами дослідження випадок-контроль повідомили про статистично значиму асоціацію між впливом флуоксетину та краніосиностозом. На противагу цьому, дослідження з подібним дизайном, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center), не виявило серед 115 дітей з краніосиностозом пренатального впливу флуоксетину, а також не виявило асоціації між препаратом та омфалоцеле і вадами серця. Асоціація флуоксетин–краніосиностоз могла бути випадковою.

Ретроспективне популяційне дослідження з охопленням 1782 жінок, які отримали рецепти на інгібітори зворотного захоплення серотоніну безпосередньо перед або під час вагітності провело порівняння з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів на жоден медикамент. 229 жінок отримували рецепти протягом всієї вагітності. Аналіз включав наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін. При вживанні в І триместрі не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Прийом в ІІІ триместрі асоціювався з підвищенням частоти лікування новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії, однак цей ризик корелює з курінням, рівень якого серед жінок, що приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну, вдвічі вищий в порівнянні з контрольною групою жінок. Обмеженнями цього дослідження є неврахування наступних моментів: прийому інших препаратів, в тому числі наркотиків, материнського захворювання, експозиції вживання нікотину та алкоголю.

Ретроспективне когортне дослідження 972 жінок, які отримали хоча б один рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну за 12 місяців до вагітності, не виявило зростання частоти вроджених вад розвитку, проте повідомляє про зниження ваги новонароджених, зростання частоти передчасних пологів, смертності та судом. Це дослідження не врахувало куріння тютюну матерями.

Дослідження, проведене в Західній Австралії, не виявило статистично значимого зростання вроджених вад серця серед дітей, матері яких приймали флуоксетин при вагітності, хоча було показано зростання частоти відкритої артеріальної протоки. Також повідомляється про зростання частоти стенозу пілорусу та дефектів нижніх кінцівок. Це дослідження не включало інформацію щодо вживання алкоголю, заборонених наркотиків, інших ліків, ваги матері. Зниження ваги новонароджених спостерігається як при вживанні флуоксетину, так і інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, що припускає ймовірний вплив основного захворювання матері.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Флуоксетин асоціювався із зростанням частоти дефектів міжшлуночкової перетинки, хоча статистично не значним, та зростанням ізольованих дефектів міжпередсердної перетинки. Не виявлено значного зв’язку між флуоксетином та іншими вадами серцево-судинної системи та іншими категоріями вроджених вад розвитку. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну обмежує інтерпретацію результатів.

Популяційне дослідження на основі спостережень за вродженими вадами розвитку виявило диспропорційний зв’язок флуоксетину та стенозу пілоруса. Автори коректно відзначають, що це може бути випадковим збігом, оскільки попередні дослідження такого не виявляли.

Норвезьке дослідження не виявило асоціації між пренатальним впливом флуоксетину та вродженими вадами в цілому, великими вродженими вадами чи кардіоваскулярними аномаліями. Воно проводилось на основі опитування жінок при вагітності, обмежене малою кількістю учасників.

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base) виявило асоціацію між флуоксетином в І триместрі та зниженням частоти вроджених вад статевої системи при порівнянні з контрольною групою жінок без депресії (скореговане співвідношення шансів 0,38, 95% ДІ 0,16-0,93, р=0,034), при використанні в якості контрольної групи жінок з нелікованою депресією – скореговане співвідношення шансів становило 0,57, 95% довірчий інтервал 0,34-0,92, р=0,024. Не виявлено асоціації з іншими вадами розвитку при порівнянні з обома контрольними групами.

Дослідження з використанням даних американської служби Medicaid (федеральна служба медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти вроджених вад серця у випадку призначення флуоксетину в І триместрі вагітності з корекцією на хворобу матері.

Мета-аналіз щодо впливу флуоксетину (до 2010 року) не виявив значимого зростання ризику великих вроджених вад, як і вад серцево-судинної системи. Наступний мета-аналіз до 2012 року дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад в цілому на основі 18 комбінованих досліджень та вроджених вад серця (14 комбінованих досліджень). На сьогодні ці дані вважаються застарілими.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше, ніж 30 днів між 2 та 3 місяцями з корекцією на куріння та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, було опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлуночкової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошизис (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками були опитані NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, що вживали лише один з препаратів цієї групи. Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що вважається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів. Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця видається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосуються несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачуваних випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7). Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Описано 5 новонароджених хлопчиків, які зазнали впливу циталопраму (30 мг/день), пароксетину (10-40 мг/день) чи флуоксетину (20 мг/день) при вагітності і в яких виявлені ознаки синдрому відміни через кілька днів після народження протягом одного місяця. Вони мали наступні порушення: дратівливість, постійний плач, тремтіння, гіпертонус, проблеми зі сном та харчуванням, судоми.

У 1993 році повідомили про хлопчика від доношеної вагітності вагою 3580 кг, 17-ти річна мама котрого приймала флуоксетин в дозі 20 мг/день практично протягом всієї вагітності через виражену депресію та суїцидальні думки. Спочатку немовля було жвавим та активним з помірною гіпоглікемією (33 мг/дл) (норма > 40 мг в перші дні після народження). У віці 4-х годин життя проявився акроціаноз і немовля стало знервованим, тахіпноє до 70. Стан погіршувався з піком через 36 годин, що включало постійний плач, дратівливість, помірний та виражений тремор, м’язову гіпертонію, високий рефлекс Моро, блювання. Концентрація в крові новонародженого флуоксетину та норфлуоксетину складала 26 нг/мл та 54 нг/мл відповідно, що є нетоксичним для дорослих. Симптоми зникли на 96-й годині життя, концентрація препарату та метаболіту становила <25 нг/мл та 55 нг/мл відповідно. Токсичність була обумовлена флуоксетином.

У 1997 році повідомили про новонародженого хлопчика від доношеної вагітності вагою 3020 кг, 34-х річна мама котрого лікувала обсесивно-компульсивний розлад флуоксетином в дозі 60 мг/день. Оцінка за шкалою Апгар – 7 та 8 на 1-й та 5-й хвилинах відповідно. Немовля було знервованим та гіпертонічним, з помірною крепітацією при аускультації, ригідністю грудної клітини, задухою (респіраторний дистрес). На тілі та обличчі відзначено розсіяні петехії, а також кефалогематому, при рентгенологічному обстеженні виявлено перелом правої ключиці без зміщення. На другому дні життя концентрація в крові флуоксетину та норфлуоксетину містила 129 нг/мл та 227 нг/мл відповідно, що є нормальним рівнем для дорослого. Дитина не була на грудному вигодовуванні. У віці 2-х тижнів відмічено зменшення знервованості, у віці 5-ти місяців дитина визнана здоровою.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відмічають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично значуще підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.
Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну видаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично значущими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Данське проспективне когортне дослідження з охоплення 329 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, N=57; сертралін, пароксетин, циталопрам, есциталопрам), не виявило різниці в розмірі окружності голови та ваги новонароджених в порівнянні з дітьми жінок без психіатричних захворювань, але з коротшим на 5 днів гестаційним віком. Ризик зниження показника за шкалою Апгар на 5-й хвилині та потреба в інтенсивній неонатальній допомозі були підвищеними.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо від такого ж ризику внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119 547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14 234) та контрольна група дітей здорових жінок (N=92 192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось корегування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування відносно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, непризначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів – від 6 до 9%. Вага новонародженого < 10-го перецентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень як проблеми годування, жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3%-м зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5%-м зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень. Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії виявило, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (в тому числі флуоксетином) має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Фармакокінетика при вагітності.

Невелике дослідження продемонструвало значне зниження рівнів доз з корекцією на хіральність⁴ флуоксетину (S-флуоксетин та R-флуоксетин) по відношенню до рівнів їх метаболітів (S-норфлуоксетину та R-норфлуоксетину при визначенні на 20-му, 30-му, 36-му тижнях та в пологах. Співвідношення збільшувалось від пологів до 12-ти тижнів після народження. Ці дані свідчать про те, що метаболізм флуоксетину зростає при вагітності і зменшується після пологів. Антидепресивна дія зберігалась в більшості випадків без підвищення дози флуоксетину, що, на думку авторів, може відображати стереоселективне розташування метаболітів таким чином, що концентрація біоактивного (S) енантіомера⁵ зростає по відношенню до неактивного (R) енантіомера.

Неврологічні ефекти.

Нейроповедінкове тестування 55 дітей з пренатальним впливом флуоксетину не показало відмінності в IQ або поведінці в порівнянні до 80-ти дітей, які зазнали впливу трициклічних антидепресантів та 84 дітей без впливу антидепресантів пренатально. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців життя (1997 рік). Виявлено наступні рівні IQ в групах флуоксктину, трициклічних антидепресантів та контрольній: 117, 118 та 115 відповідно.

Інше проспективне дослідження цих же авторів за дизайном обстеження пар мати-дитина з впливом при вагітності флуоксетину (N=40) та трициклічних антидепресантів (N=46) не виявило різниці у віці 15-17 місяців в IQ, розвитку мовлення або поведінки при порівнянні з групою дітей матерів без депресії та вживання медикаментів (N=36). Однак, було відзначено значну негативну кореляцію між тривалістю депресії та IQ та між кількістю епізодів післяпологової депресії та розвитком мови.

Повідомляється про відсутність випадків відхилень при проведенні нейроповедінкового тестування у 66-х дітей віком від 4 до 6 років після пренатального впливу флуоксетину. При усному представлені цього опублікованого повідомлення було відмічено зниження оцінки в тестах навчання та запам’ятовування (1999 рік, 39 щорічне зібрання тератологічного товариства, 39th Annual Meeting of the Teratology Society).

Когортне дослідження вивчало неврологічний стан дітей, які зазнали впливу принаймні в ІІІ триместрі інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (пароксетину, флуоксетину, серталіну) або пароксетину разом з клоназепамом (протисудомний засіб). Спостереження включало 46 пар мати-дитина та 23 здорові контрольні пари без вживання медикаментів. В групі з впливом антидепресантів транзиторні неонатальні симптоми спостерігались у 30% немовлят, в контрольній групі – у 9%. Проте не було відмінностей в подальшому розвитку між дітьми з обох груп. Частина немовлят зазнала впливу препарату постнатально при лактації. Подальше дослідження оцінювало інтерналізацію⁶ та екстерналізацію⁷ поведінки у віці 4-5 років в цій же когорті. Всі матері продовжили прийом препаратів, але групи були скорочені до 22 (вплив препарату) та 14 (контрольні) пар мати-дитина відповідно. Рівні інтерналізації (емоційна реактивність, абстиненція, дратівливість, депресія, занепокоєння) та екстерналізації (увага та агресія) поведінки не відрізнялися в двох групах, коли брались до уваги батьки, вчителі, клінічні показники. Ступінь наявної материнської депресії негативно корелює з відносинами з матір’ю, припускаючи, що її настрій та поведінка впливають на дитину незалежно від впливу препарату при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурят вплив флуоксетину при лактації запобіг розвитку поведінкових розладів та відхилень внаслідок впливу на гіпокамп, які проявляються в підлітковому віці внаслідок материнського стресу при вагітності. При грудному вигодовуванні з прийомом флуоксетину відзначено вкорочення аноректальної відстані та порушення сексуальної поведінки у дорослих щурів чоловічої статі (в жіночої – ні). Не виявлено різниці в рівнях естрадіолу та тестостерону у щурят з впливом флуоксетину незалежно від стану стресу у матері. Об’єм статевого дизморфізму ядер преоптичої області гіпоталамусу⁸ був знижений у самців під впливом флуоксетину, причому сильніше у випадку пренатального стресу. На противагу цьому, не виявлено впливу на статевий розвиток у самців або самок, матері яких отримували препарат через гастральний зонд при вагітності та лактації, хоча при цьому спостерігалась токсичність для матері та дитинчати при високих дозах препарату.

Флуоксетин та його основний активний метаболіт норфлуоксетин проникають в грудне молоко. Більшість повідомлень припускає низький рівень препарату та відсутність токсичності для немовлят. Є кілька повідомлень про несприятливі наслідки: коліки в однієї дитини, в іншому випадку педіатр, чия жінка почала приймати флуоксетин через 3 місяці після пологів, відмітив підвищену дратівливість у дитини протягом перших 2-х тижнів лікування. Цікаво, що ані мати дитини, ані педіатр, який спостерігав за дитиною, такого явища не помітили.

В одному повідомленні інформують, що співвідношення флуоксетину та норфлуоксетину в молоці та плазмі складає 0,6, а середня концентрація у немовляти – 6,81% материнської дози препарату. Два додаткових розрахунки співвідношення молоко: плазма становили від 0,2 до 0,25, одне з них складало дозу, отриману немовлям як 15-20 мкг/кг/день, яка є дуже низькою. В іншому дослідженні загальна доза флуоксетину та норфлуоксетину, виражена у флуоксетиновому еквіваленті, містила 40 мкг/кг/день.

Не виявлено несприятливих ефектів в 11-ти немовлят, яких годували 10 матерів, вживаючи флуоксетин.

Третє дослідження 4-х пар мати-дитина визначило рівень флуоксетину в материнській плазмі – від 138-ми до 427-ми нг/мл та молоці – від 39-ти до 177-ми нг/мл. В цьому дослідженні проводилось тестування з використанням шкали психомоторного розвитку Бейля (The Bayley scales), яке не виявило відхилень від флуоксетину при лактації.

Повідомляється, що якщо жінка приймає 20 мг/день флуоксетину і менше, очікується низький рівень препарату в сироватці немовляти.

Також повідомляється про зниження прибавки ваги немовляти, якщо мати при лактації приймає флуоксетин. Це скоріше має значення в критичних ситуаціях.

Стурбованість щодо несприятливого впливу флуоксетину при лактації призвела до того, що інформація в інструкції до препарату була переглянута і він не рекомендується для вживання при лактації. Невідомо про інші дослідження, які би підтримали таку рекомендацію.

8 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну наприкінці вагітності та після пологів (троє з них флуоксетин) повідомили про зниження продукції молока тривалістю 1 день і рясну секрецію після пологів.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Флуоксетин асоціюється з розладами сексуальної функції – зниження лібідо та оргазму, відсутність оргазму, пріапізм клітора(стан, пов’язаний з тривалою ерекцією клітора, що спричиняє набряк та біль), як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Поширеність цих розладів коливається від 8% до 34%.

Повідомляється про галакторею та зворотну гіперпролактинемію від флуоксетину. Гіперпролактинемія асоціюється з неплідністю, хоча не має опису неплідності від флуоксетину. Дію флуоксетину було розглянуто і проаналізовано центром оцінки репродуктивних ризиків людини (Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) у 2004 році.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 26.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2015 р.
Оновлено 25.08.2015 р.