ФЛУМАЗЕНІЛ

Назва англійською мовою: Flumazenil.

Група/призначення: антидоти.

Це антагоніст рецептору бензодіазепіну, який швидко пригнічує дію бензодіазепінів на центральну нервову систему.

Покази: повне або часткове усунення седативного ефекту бензодіазепінів після терапевтичного застосування або передозування.

Альтернативні назви / синоніми: ромазікон.

Діюча речовина: флумазеніл.

Рекомендації при вагітності: Сумісний – користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про застосування флумазенілу в І триместрі вагітності у людини. Є інформація про використання цього препарату в ІІІ триместрі. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, досвід у людини дуже обмежений, що не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не виявлено ознак порушення фертильності у самців і самок щурів на фоні доз, які у 120 разів перевищували вплив у людини при використанні максимальної рекомендованої внутрішньовенної дози 5 мг, виходячи з AUC (AUC – це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). У щурів не виявлено тератогенності у випадку введення препарату в період органогенезу доз, які у 120-600 разів перевищували отримуваний вплив у людини (виходячи з наведених вище параметрів). У кролів спостерігали ембріоцидний ефект (підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат) на фоні дози, вдвічі вищої від отримуваного впливу в людини. Не викликала несприятливих наслідків 60-кратна доза за описаними параметрами. В період лактації у щурів доза, яка у 120 разів перевищувала отримуваний вплив у людини, спричиняла зниження рівня виживання дитинчат, підвищення ваги їхньої печінки на момент відлучення, також відзначено затримку прорізування різців і відкриття вуха. Не викликала побічних наслідків доза, що у 24 рази перевищувала отримуваний вплив у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики флумазенілу: після внутрішньовенного введення середній період напіввиведення становить   54 хвилини (41-79 хвилин). Рівень зв’язування з білками плазми складає 50%, метаболіти не є активними.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага та середній період напіввиведення припускають такий трансфер, але дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

У 1993 році повідомили про використання флумазенілу 22-річною жінкою в терміні 36 тижнів вагітності. Жінка прийняла 50-60 таблеток діазепаму по 5 мг. Після первинної екстреної терапії приблизно через 7 годин після прийому рівні в сироватці діазепаму та двох метаболітів (оксазепаму та N-десметилдіазепаму) становили 1,9, 0,8 та 0,9 мкмоль/л відповідно. Частота серцевих скорочень плоду становила 130–160 ударів/хв зі зниженою варіабельністю, відсутністю прискорень і випадкових уповільнень. Флумазеніл вводили внутрішньовенно в дозі 0,3 мг з метою віддиференціювання асфіксії плоду від впливу бензодіазепінів. Невдовзі пацієнтка прокинулась, було помічено прискорення та підвищену варіабельність ЧСС. Приблизно через 24 години симптоми у матері та плода повторились і було призначено другу внутрішньовенну дозу 0,3 мг флуназенілу.  Повторного введення не потребувалось. Через два тижні народився здоровий хлопчик вагою 3620 грам, окружністю голови 33 см, оцінкою за шкалою Апгар 7, 10,10 балів на 1-й, 5-й, 10-й хвилинах відповідно. Дитину виписали додому на 5 добу, несприятливих наслідків передозування не спостерігали ані у матері, ані в дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання флумазенілу в період лактації у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми припускають екскрецію флумазенілу до грудного молока, але кількість обмежуватиметься дуже коротким періодом напівиведення. Флумазеніл внутрішньовенно вводиться новонародженим для усунення седативного ефекту діазепаму, введеного мамі безпосередньо перед пологами.

Якщо є покази до призначення флумазенілу, то його не слід відміняти в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Flumazenil (Romazicon) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Romazicon (Flumazenil): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Flumazenil – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 04.01.2024 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.01.2024 р.