ФЛУКОНАЗОЛ

Група/призначення:  

Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу, для лікування вагінальних кандидозів.

Альтернативні назви / синоніми: дифлюкан, флузамед.

Діюча речовина: флуконазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик (≥400 мг/день).

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані обмежені, проте вживання флуконазолу в І триместрі в дозі ≥400 мг/день вважається тератогенним. Зміни у плода нагадують синдром Антлі-Бікслера*. При вживанні менших доз, таких, як призначають при вагінальному кандидозі, припускається низький ризик, якщо він взагалі існує. У випадках необхідності призначення за життєвими показами високих доз препарату вагітну попереджають про можливі наслідки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією у вагітних кролів виявлено токсичність препарату для матері при всіх дозуваннях (найнижча доза 5 мг/кг/день)  і  переривання вагітності в дозі 75  мг/кг/день. У вагітних щурів при дозах 5 або 10 мг/кг/день не виявлено токсичного впливу ні на матір, ні на ембріон.  При введенні дози 25 мг/кг/день вже виявляли токсичність для матері та плоду (зростання частоти скелетних змін), а при дозі 80 мг/кг/день зростала частота розщілин піднебіння та виникали порушення осифікації. В інструкції до препарату такі зміни пояснюють антиестрогенним ефектом флуконазолу. Також  зазначається відсутність впливу на фертильність у щурів при використанні дози до 75 мг/кг/день, але ускладнення в пологах при високих дозах. Рекомендована доза для людини становить від 2  до 8 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про лікування 22-річної жінки з коксідіоідомікозом до та при вагітності флуконазолом в дозі 400 мг/кг/день. Немовля народилося передчасно з грубими дизморфіями, подібними до виявлених при дослідженнях на тваринах та які нагадують синдром Антлі-Бікслера. Генетичні обстеження не проводились.

Також описують народження 4 дітей з вродженими вадами розвитку (краніофаціальні зміни, вади кінцівок, вади серця) в 3 жінок, які вживали флуконазол, тому деякі дослідники вважають, що вагітних слід попереджати про тератогенну дію препарату і взагалі рекомендувати уникнення вагітності.   З описаних вище дітей 2 народилися в однієї мами, яка між народженням цих дітей перестала приймати флуконазол і народила здорову дитину. Ці випадки обговорювалися на 9  щорічній зустрічі Організації Тератологічної інформаційної служби  Франца Роза (Солт-Лейк-Сіті,  Юта, 4 травня 1996), який описав 4  випадки подібні до синдрому Антлі-Бікслера у дітей від 3 жінок, які приймали високі дози флуконазолу (від 400 до 800 мг/день), включаючи описані вище. Доктор Роза вважає малоймовірною появу незвичайної генетичної аномалії при прийомі високих доз флуконазолу простою випадковістю, при цьому відмічає, що одинична мала доза флуконазолу (150 мг) не асоціюється з вродженими аномаліями.  З того часу описано 5 випадок народження дитини з подібними аномаліями від жінки, яка приймала флуконазол в дозі 800 мг/день перші 5 місяців вагітності. Жінка була ВІЛ-позитивною і приймала інші препарати, жоден з яких не асоціюється з аномаліями, виявленими у дитини. Дослідники вважають, що генетичні аномалії при синдромі Антлі-Бікслера аналогічні впливу флуконазолу на грибки і називають ці зміни флуконазоловою ембріопатією.

Дослідження в Британії виявили 289 жінок, які приймали флуконазол за місяць до вагітності та при вагітності. Описано 44 народження, коли жінки приймали препарат під час вагітності, в 5 випадках вроджених аномалій мама приймала препарат між 1 та 26 тижнями.  Зареєстровані наступні вроджені вади: двобічний гідронефроз, гіпоспадія, трисомія 18. Вказівок на причетність до цих вад флуконазолу в цих дослідженнях не вказано.

У 1998 році дослідження в Британії виявили 35 народжень серед жінок, які вживали флуконазол в І триместрі. Не виявлено вроджених вад при 33 одноплідних пологах та у 2 парах близнюків.

Італійські спостереження за 226 вагітностями з вживанням флуконазолу  в І триместрі порівняли з 452 вагітностями, при яких вживались інші препарати. Зареєстровано 22 самовільні переривання, 1 випадок мертвонародження та 7 дітей з вродженими вадами, двоє з яких мали трисомію 21 в групі, яка піддавалася впливу флуконазолу.  Ці результати не відрізнялися від контрольної групи. Також італійські дослідження не виявили вроджених вад у 17 дітей, чиї матері лікувались від вагінального кандидозу флуконазолом в основному в ІІ триместрі, середня загальна доза в цій групі становила 291 мг.

Дослідження 1999 року в Данії показали, що поширеність вроджених вад серед дітей 121 жінки при вживанні флуконазолу в І триметрі не була значно збільшена. Крім того, ці дослідники не знайшли доказів підвищеного ризику передчасних пологів, низької ваги при народженні, передчасних пологів в досліджуваній популяції. Датський огляд запису рецептів виявив, що 1079 жінок приймали флуконазол в І триместрі в дозах від 150 до 600 мг. Вроджені вади не зареєстровані після передбачених коротких курсів лікування, не знайдено асоціацій між вживанням флуконазолу в будь-який період вагітності та передчасними пологами, низькою масою плоду або мертвонародженням.

У 2012 році аналіз вживання препарату в дозах 350 та 6000 мг не виявив описаного раніше комплексу змін, проте була відзначена підвищена частота тетради Фалло (7 випадків в досліджуваній групі). Автори відзначили необхідність підтвердження цього висновку.

В іншому дослідженні аналізують результати вагітностей 234 жінок, яким призначався флуконазол в І триместрі. Хоча один новонароджений мав полідактилію-синдактилію, відносний ризик виникнення вроджених вад не був значно підвищений в порівнянні з контрольною групою.

Повідомлення 2013 року інформує про 2 випадки діагностики внутрішньоутробної  інфекції (Candida albicans) у вагітних, яких і лікували  флуконазолом, вводячи  його per os,  вагінально та інтраамніотично, але при цьому очікуваних змін у новонароджених не було виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування:

Флуконазол виводиться з грудним молоком. За даними, отриманими від двох жінок, які годували дітей, одна з який приймала 200 мг препарату раз в день протягом 20 днів виявлено наступне: співвідношення кількості  препарату в молоці та плазмі становило 0,8 до 0,9. Період напіввиведення флуконазолу з молока варіюється  між 27 та 30 годинами, а пік концентрації в молоці становив 3-4 мкг/мл. Є тематичні доповіді та систематичний огляд клінічних випробувань, в яких флуконазол благополучно використовувався у новонароджених для лікування поширених уражень Candida Albicans з низьким рівнем гепатотоксичності. Цей досвід припускає, що дози препарату, значно вищі, ніж отримувані з молоком матері можуть бути безпечними для немовлят. Описано випадок лікування в період лактації флуконазолом кандидозу соска молочної залози в дозі при першому прийомі 200 мг, а далі 100 мг/день протягом 6-ти тижнів без негативних ефектів у новонародженого. В іншому випадку жінку лікували початковою дозою 400 мг з переходом на 200 мг/день, а немовля одночасно теж лікували флуконазолом перорально. Австралійські дослідники описують 96 випадків лікування болі в грудях, асоційованої з кандидозом, який лікували флуконазолом в дозі 150 мг через день до зникнення болі. Хоча згідно з інструкцією  до препарату не рекомендовано поєднувати лактацію з лікуванням флуконазолом, деякі дослідники вважають використання препарату ймовірно безпечним при лактації.

Американська академія педіатрії вважає флуконазол сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У кролів призначення 150 мг/кг/день флуконазолу протягом місяця викликало значне зниження рівня тестостерону, кількості сперми та рухливості сперматозоїдів. Ці ефекти зникали через 2 місяці після припинення лікування без гістопатологічних змін. Інших даних про вплив препарату на фертильність не знайдено.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.06.2015 р.