ЕТРЕТИНАТ

Група/призначення: вітамін.

Це природний метаболіт ретинолу, належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги, споріднені з вітаміном А. Це проліки* ацитретину (проліки (англ. prodrugs) – хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки).

Покази: лікування псоріазу, іхтіозу, дискоїдного системного червоного вовчака, тощо.

Препарат вилучено з фармацевтичного ринку Канади у 1996 році, США – у 1998 році.

Альтернативні назви / синоніми:

Тигазон/тігазон, тигасон/тігасон.

Діюча речовина: етретинат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етретинат протипоказаний при вагітності і, навіть, при можливості завагітніти. Після перорального прийому накопичується в підшкірній жировій тканині і повільно вивільняється протягом тривалого періоду. У деяких пацієнтів, які довгий період приймали препарат, він виявлявся в сироватці навіть через 2,9 років після закінчення лікування. Таким чином, період, протягом якого слід уникати настання вагітності після припинення лікування, невідомий.

Всі ретиноїди асоціюються з потенційними тератогенними наслідками з формуванням ретиноїдної/ізотретиноїнової ембріопатії (вади центральної нервової системи, краніофаціальні та кардіоваскулярні аномалії, аномалії тимусу) – див. статтю Ізотретиноїн.

Ацитретин було запропоновано замість етретинату, оскільки він швидше виводиться з організму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Етретинат, як і інші ретиноїди, є тератогеном для тварин. Дефекти охоплюють голову та обличчя (особливо вуха), центральну нервову систему, кінцівки, кардіоваскулярну систему, тимус. Японські вчені при дослідженні на мишах вводили етретинат в різні гестаційні дні, демонструючи виникнення різних вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Станом на липень 1986 року отримано інформацію про 51 вагітність з лікуванням етретинатом, з них 23 вагітності ще тривали і не були включені до аналізу. Результати 28 вагітностей були наступними: 17 здорових новонароджених, 3 медичні аборти (плоди без вроджених вад), 8 випадків зі скелетними аномаліями (3 народжені живими, 1 мертвонароджений у терміні 5 місяців, 4 медичні переривання). Крім того, у мертвонародженого плода та в 3 плодів з перерваною вагітністю виявлено також ваду нервової системи – менігомієлоцеле.

У 1988 році повідомили про 22 підтверджені випадки прийому етретинату при вагітності  в західній Німеччині з наступними результатами: 6 медичних абортів (без аномалій), 4 спонтанні аборти (без аномалій), 6 здорових новонароджених, 6 немовлят з вродженими вадами.

Доступна інформація про 53 вагітності, які наступили після припинення лікування етретинатом, з них відомі результати в 38 випадках, серед яких зареєстровано 2 вади – у плода та у новонародженого. В одному випадку 22-річна жінка лікувалась з перервами протягом 5 років і завагітніла через 4 місяці після припинення терапії. Виявлено наступні рівні етретинату та його метаболіту, етретину: 7 нг/мл та 8 нг/мл, відповідно, на 8 місяці вагітності (через 6 місяців після останньої дози). Після спонтанного переривання вагітності на 10 тижні у плода виявлено редукційну ваду лівої нижньої кінцівки  з одним пальцем, відсутністю гомілкових кісток та гіпоплазією стегнової кістки. Оцінка голови, черепа, головного мозку не була можливою. Дефект приписали впливу етретинату. В іншому випадку також 22-річна жінка завагітніла через 51 тиждень після останньої дози етретинату. Вона не приймала інших ліків, за винятком метоклопраміду (стимулятор перистальтики) від токсикозу вагітних на 8 тижні вагітності. Шляхом кесаревого розтину на 38 тижні народилась дівчинка із затримкою внутрішньоутробного розвитку (вага 2850 грам, ріст 46 см, 3-й перцентиль) з множинними вродженими вадами із залученням центральної нервової системи, голови, обличчя, серця (тетрада Фалло, мікроцефалія, мікрогнатія, асиметричні ніздрі, виступаючі деформовані вуха, розширений початок зовнішніх слухових проходів, косоокість, лівобічний парез лицевого нерву). Етретинат виявили в сироватці матері через 3,5 місяців після пологів, але рівень був нижче порогу визначення (2 нг/мл). В крові новонародженого препарат не виявлявся. Було зроблено висновок, що множинні вади спричинив етретинат, виходячи з факту виявлення його у матері та спектру вроджених вад, характерних для ретиноїдної ембріопатії. Деякі з вад, виявлених у новонародженого, також входять до складу асоціації CHARGE**, проте автор дослідження стверджує, що такий зв’язок не виключає етіологічного впливу етретинату.

В Німеччині рекомендують уникати вагітності протягом 2 років після виявлення в сироватці етретинату та його метаболітів. У 6 жінок, лікованих етретинатом протягом 4-78 місяців, концентрація препарату в плазмі виявлялася через 12 місяців в 3 пацієнток (4, 8 та 8 нг/мл), через 18 місяців в однієї пацієнтки (10 нг/ мл), в 2 жінок через 12 та 14 місяців після припинення терапії препарат в крові не визначався. Метаболіти – ацитретин та  цис-ацитретин – визначались в 2 жінок ( у 8 та 18 місяців) та в 5 (у 8-18 місяців).

Виробник повідомляє про наступні вроджені вади, асоційовані з етретинатом: менігомієлоцеле, менінгоенцефалоцеле, множинні синостози, лицеві дизморфії, синдактилію, відсутність термінальних фаланг, деформації стегна, щиколотки та передпліччя, низько розміщені вуха, високе піднебіння, зменшення об’єму черепа, деформації черепа та шийних хребців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи етретинат проникає до грудного молока, але це очікується, оскільки зі спорідненим до нього вітаміном А це відбувається.

Виробник вважає препарат протипоказаним при грудному вигодовуванні через потенційні несприятливі наслідки.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Експерименти з використанням високих доз етретинату продемонстрували десквамацію сперматогенного епітелію, відсутність зрілих сперматозоїдів та зворотне пригнічення сперматогенезу у щурів, які зазнали впливу.

У 91 чоловіка, що отримували етретинат, параметри сперми були або нормальними, або спостерігали деяке покращення концентрації та рухливості.

Деякі дослідники рекомендують уникати вагітності, якщо майбутній батько отримував лікування етретинатом. Якщо вагітність все ж таки наступила, то слід проводити детальне ультразвукове дослідження не через ризик вроджених вад, а як метод «захисної медицини»*** для запобігання судових позовів.

Рідко при лікуванні етретинатом спостерігають еректильну дисфункцію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.08.2016 р.