ДІАЗЕПАМ

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів, діє як седативно-снодійний, протисудомний та центральний міорелаксант.

Альтернативні назви / синоніми: валіум, седуксен.

Діюча речовина: діазепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний, не тривалий прийом ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Питання впливу діазепаму на ембріон та плід стосовно розвитку вроджених вад є спірним за даними різних досліджень. В багатьох випадках препарат вживається тривалий час, а також в поєднанні з іншими токсичними ліками, а також алкоголем та палінням.  Якщо препарат і спричиняє ризик вроджених вад, то він здається низьким. У новонароджених можливий абстинентний синдром, тому вагітним краще приймати інші бензодіазепіни, які менше акумулюються, наприклад, лоразепам або клоназепам. Діазепам проникає через плаценту в І та ІІІ триместрах і його концентрація у плода є втричі вищою за материнську. Щодо тварин, то діазепам підвищує частоту розщілин піднебіння у мишей, чого не повідомляється про новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча високі дози діазепаму не асоціювалися з тератогенними ефектами у щурів, у мишей виявляли підвищення частоти розщілин обличчя. У щурів при тривалому застосуванні відмічали нейроповедінкові відхилення, які могли викликатися змінами у продукції та/або циркуляції нейромедіаторів, зокрема, норадреналіну, в деяких ділянках головного мозку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Враховуючи дані про застосування у тварин існувала стурбованість щодо розвитку в новонароджених розщілин обличчя. До прикладу, ретроспективний аналіз проведений у Фінляндії асоціював бензодіазепіни в загальному з розщілинами піднебіння. При аналогічному ретроспективному дослідженні використовували анкетування для з’ясування можливих асоціацій між певними препаратами та вродженими вадами.  В 4-х випадках знайдено відносний ризик розвитку розщілини губи з або без розщілини піднебіння при прийомі діазепаму. Це дослідження не розглядало вживання кількох препаратів одночасно.

Наступні проспективні та ретроспективні дослідження вагітностей з вживанням діазепаму не виявили зв’язок між препаратом та розщілинами обличчя  або іншими вадами.

Результати досліджень в Угорщині з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) дозволили дійти висновку про слабку асоціацію між прийомом діазепаму в І триместрі та вродженими аномаліями, хоча результати не були статистично значущими.  Обмеження цього дослідження полягало у відсутності інформації про покази для призначення діазепаму та про залежність жінки від нього. Повідомляється про 8  дітей з дизморфіями, народжених жінками, які можливо вживали при вагітності діазепам або оксазепам.  Основними відхиленнями були лицеві дизморфії та неврологічні розлади. Один з дослідників зауважив, що за описом та фотографіями цих немовлят можна припускати наявність у них синдрому Цельвегера.

В описаних випадках використання матір’ю діазепаму підтверджено зразками крові, які були отримані на ранньому терміні вагітності і далі збережені, проте 3 жінки заперечили вживання будь-яких ліків під час вагітності. Залишається відкритим питання про вживання одночасно інших медикаментів, що не визначалося при цьому обстеженні, бо пошук був націлений саме і тільки на бензодіазепіни.

Також повідомляється про 80 вагітностей, при яких матерям призначалися бензодіазепіни. З 64 дітей народжених від цих вагітностей у 6-ти виявлено вроджені вади розвитку. Однак при цьому вживалися також інші препарати, включаючи етанол. Проблема аналізу виписаних жінкам рецептів полягає в тому, що невідомо достеменно, чи жінки приймали призначені їм ліки. При подальшому обстеженні дітей, які піддалися впливу бензодіазепінів внутрішгьоутробно, виявлено зменшення окружності голови та тимчасові порушення розвитку грубої моторики, які пройшли до 18-го місяця.

При дослідженні випадок-контроль не знайдено асоціацій між вживанням діазепаму в І триместрі та дефектом міжшлуночкової перетинки.  Також є кілька повідомлень про жінок, які приймали надмірні дози діазепаму в різні терміни без вроджених вад у дітей.

Також описуються результати спостережень за 112-тьма новонародженими, чиї матері здійснили спробу самогубства під час вагітності високими дозами діазепаму (25-800 мг). З цих жінок 53 прийняли тільки діазепам, тоді як інші вжили кілька препаратів. 37 жінок здійснили спробу в І триместрі, 19 з них тільки діазепамом. 42% жінок з усіх досліджуваних палили тютюн, 17% зловживали алкоголем. Одна дитина народилась в терміні 25 тижнів і померла. 15 новонароджених мали різного роду вроджені вади розвитку від неопущених яєчок та клишоногості до фетального алкогольного синдрому. Проте на основі цього повідомлення не можна зробити жодних висновків.

Хорватські спостереження з використанням інформації від самих жінок та медичної документації виявили 74 випадки використання діазепаму в І триместрі. В 1 немовляти діагностували недиференційовану ваду серця, а в 3-х – недиференційовані зміни з боку сечостатевої системи. Перша дитина крім діазепаму зазнала впливу атенололу та як мінімум 2-х антибіотиків.  З 3-х зазначених дітей, на 1-го діяв невідомий анальгетик, на іншого – гепарин, але не відомо в якому триместрі. Також виявлено 212 новонароджених, матері яких вживали діазепам в ІІІ триместрі, проте автори не повідомляють про результати вагітностей.

Аналіз  даних шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення діазепаму вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 865 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Не виявлено істотного збільшення частоти «великих» вад розвитку та серцевих аномалій.  Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Дослідження у Великобританії з оцінки вживання в І триместрі анксіолітичних та гіпнотичних препаратів за період з 1990 до 2010 років не виявило підвищення ризику великих вроджених вад від діазепаму. Поширеність аномалій становила 2,7% у 1159 новонароджених.

Аналіз можливої ролі діазепаму у розвитку несиндромальних розщілин обличчя проведено у 2011 році з висновком про неможливість довести першопричинну роль препарату.   Хоча автори рекомендують уникати вживання діазепаму у І та ІІІ триместрах вагітності, вони не розглядають ситуації, коли бензодіазепіни можуть призначатися.  Перевагу слід віддавати бензодіазепінам, які в менших дозах акумулюються у плода і новонародженого, а саме – лоразепаму та клоназепаму.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли діазепам призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Неонатальні ускладнення

Обстеження новонароджених в Угорщині, які зазнали впливу діазепаму при вагітності, виявили незначне зниження маси тіла, що пов’язують з діазепамом. До віку 8-ми місяців ця різниця у вазі зникала. Спостереження в Нігерії за 120 пацієнтками з допологовою (N=89) та післяпологовою (N=31) еклампсією  виявили, що призначення діазепаму довенно в якості антиконвульсанта (N=93)  в порівнянні з сульфатом магнезії (N=27) асоціювалося з вищим рівнем материнської захворюваності та мертвонародженнями (N=27).  Хоча в групі діазепаму було 14 випадків материнської смертності і жодного в групі сульфату магнію, відносний ризик материнської смертності суттєво не збільшився в групі діазепаму.  Більшість пацієнток не знаходились на обліку при вагітності.

Кілька дослідників вважають, що дізепам не шкодить при використанні у пологах. Шкідливою для дитини є доза 30-40 мг, або коли препарат приймається довготривало.

У дітей, які народилися від матерів, що  зловживають  діазепамом, мають залежність від нього, можуть проявитися два типи ускладнень:

1. Синдром в’ялої дитини (floppy infant syndrome): гіпотонія, летаргія, порушення смоктання;
2. Абстинентний синдром: затримка внутрішньоутробного розвитку, тремор, подразливість, гіпертонус, діарея/рвота, енергійне смоктання, порушення терморегуляції.

Існує припущення, що у новонароджених можуть виникати нейроповедінкові ефекти після тривалого впливу діазепаму протягом вагітності, але відомих характерних змін, викликаних препаратом, не відмічалося. Жінки, які зловживають діазепамом та іншими препаратами, швидше за все не забезпечують дітей належними соціальними, харчовими умовами, що може проявитися нейроповедінковими змінами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Діазепам та його основний метаболіт n-десметилдіазепам проникає в грудне молоко. Співвідношення рівня препарату в молоці та плазмі становить від 0,2 до 2,7.Повідомляється про 3 новонароджених, чиї матері при лактації вживали 30 мг/день діазепаму. Не було виявлено седації незважаючи на концентрацію діазепаму в сироватці дітей на рівні 172 нг/мл (на 4 день) та 74 нг/мл (на 6 день), а десметилдіазепаму 243 та 32 нг/мл у відповідні дні. У доношеного здорового хлопчика, який піддався впливу діазепаму пренатально та при лактації в материнській дозі 6-10 мг/день виявлена наступна концентрація у віці 1 місяця: діазепаму – 0,7 нг/мл, десметил-діазепаму – 46 нг/мл. Мама відмічала, що дитина була седована тільки при годуванні протягом 8-ми годин після прийому препарату, але загальний розвиток був нормальний при обстеженні у віці 3-х місяців.

Дослідження в групі 9 матерів через місяць після пологів, яким призначали діазепам в комплексі загальної анестезії при виконанні трубної стерилізації показали, що максимальна концентрація діазепаму в новонародженого становить 3% материнської дози і тому немає потреби призупиняти грудне вигодовування. Повторне (багаторазове) вживання діазепаму при лактації не  рекомендується деякими авторами, оскільки він може акумулюватися в новонароджених, викликаючи погане смоктання та сонливість. Згідно бразилійского дослідження Lactmed про тривалість лактації у матерів, які приймають різні ліки, виявлено, що деякі мами, що приймали діазепам припинили грудне вигодовування через сонливість дітей. Навпаки, ретроспективне опитування 124 матерів, які ймовірно приймали бензодіазепіни при вагітності і точно при лактації не виявило повідомлень про седацію у 10 дітей, мами яких приймали саме діазепам. Робоча група ВООЗ по медикаментам  та лактації (The WHO Working Group on Drugs and Human Lactation)  дійшла висновку, що жінки, які час від часу приймають діазепам можуть безпечно годувати дітей грудним молоком. Американська академія педіатрії вважає вплив діазепаму невідомим, але питання грудного вигодовування може розглядатися.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Група лікарів повідомляє про двох чоловіків, яким інтракавернозно вводився папаверин щоб викликати ерекцію, при цьому виявили аномально тривалі ефекти такого лікування після прийому діазепаму. Запідозрено залучення до цього процесу міорелаксантного ефекту діазепаму. Інформація щодо впливу діазепаму на фертильність у жінок відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.06.2015 р.
Оновлено 25.08.2015 р.