ЦИКЛОФОСФАМІД

Група/призначення:  

Антинеопластичний препарат. Це алкілуючий препарат, який використовуєтья для лікування онкологічних захворювань та в якості імуносупресанта.

Циклофосфамід перетворюється на активний метаболіт 4-гідроксициклофосфамід, акролеїн (промислова органічна сполука), фосфорамід гірчиці. Повідомлення 1980 року інформують про підвищений ризик ранніх втрат вагітності у медичних працівниць репродуктивного віку, які готували та вводили циклофосфамід і випадково контактували з препаратом через шкіру або аерозоль.

Альтернативні назви / синоніми: цитоксан, неосар.

Діюча речовина: циклофосфамід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При впливі в період органогенезу призводить до виникнення вроджених вад розвитку. На більш пізніх термінах потенційно токсичним ефектом є пригнічення кісткового мозку плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Циклофосфамід викликав вроджені вади розвитку у всіх експериментальних тварин. Тератогенні наслідки включали: орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, вади очей. У приматів виявляли розщілину губи/піднебіння, аномалії головного мозку, краніофаціальний дизморфізм при більш пізньому впливі в період вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється як про народження здорових дітей, так і з вродженими вадами при пренатальному впливі циклофосфаміду. При впливі препарату в І триместрі описано 10 немовлят з вродженими вадами. Більшість матерів отримували променеву терапію і, принаймні, 1 жінка приймала інший антинеопластичний препарат. Дефекти, виявлені у 4 дітей наводяться нижче в переліку, а інші три випадки детально аналізуються в тексті.

• Запале перенісся, дефект піднебіння, шкірні складки, по 4 пальці на кожній нижній кінцівці, гіпоплазія середньої фаланги V пальця кисті, двобічна пахова кила;
• Відсутність пальців стопи, поодинока коронарна артерія;
• Гемангіома, пахова кила;
• Атрезія ануса, ректовагінальна нориця, затримка розвитку.

Окремі випадки:

Повідомляється про немовля з множинними вродженими вадами розвитку внаслідок пренатального впливу циклофосфаміду. Маму лікували від важкого загострення системного червоного вовчака – 2 внутрішньовенні дози по 200 мг між 15 та 46 днями вагітності. Крім преднізону (20 мг/день) інші препарати в період вагітності на призначалися. На 39 тижні народилась дівчинка вагою 3150 грам з наступними множинними вадами розвитку: дизморфіями обличчя, множинними дефектами очей (лівобічний мікрофтальм, двобічний блефарофімоз), деформованими низько розміщеними вухами, розщілиною піднебіння, двобічною відсутністю великих пальців кистей, дистрофічними нігтями. У віці 10 місяців також діагностовано пограничну мікроцефалію, гіпотонією і, можливо, затримку розвитку.

Публікація 1993 року інформує про 29-річну жінку, вагітною двійнею, яка для лікування гострого лейкозу протягом вагітності отримувала циклофосфамід (200 мг/день) періодично преднізон. Терапію припинили на 33 тижні, а пологи наступили на 4 тижні пізніше. Обидва новонароджені видужали від важкого респіраторного дистрес синдрому. Дівчинка вагою 1250 грам нормально розвивалась і зараз досягла віку 22 років. За винятком косоокості, скоригованої у віці 9 років, вона не потребувала госпіталізацій. На відміну від неї, хлопчик вагою 1190 грам потребував госпіталізації до віку 10 місяців через наступні множинні вроджені вади розвитку: дизхондроостеоз (деформація Маделунга) правої руки, атрезію стравоходу, аномальну нижню порожнистна вена, аномальну колекторну систему нирки, пізніше розцінену як атопію нирки, рудиментарне ліве яєчко (виявлено пізніше). Цитогенетичне обстеження виявило нормальний чоловічий каріотип. На 8 році життя діагностовано затримку неврологічного розвитку, IQ в 11 років становив 81 з ще нижчим рівнем вербальних навичок. У віці 14 років виявлено ІІІ стадію нейробластоми лівого наднирника, яку лікували хірургічно та променевою терапією. У 16 років діагностовано папілярний рак щитоподібної залози з метастазами, що лікували хірургічним методом. Крім того, було призначено 3 курси радіоактивного йоду для лікування первинного раку та двох повторних. Вади розвитку в одного з немовлят могли бути спричинені впливом активних метаболітів циклофосфаміду – акролеїну та фосфораміду гірчиці. Через вік виникнення злоякісних новоутворень у хлопчика, автори дійшли висновку про можливий причинний вплив циклофосфаміду.

26-річна жінка з гіпертензією та люпус-нефритом отримала 4 внутрішньовенні дози циклофосфаміду (20 мг/кг/дозу), три з яких вводились до запліднення, а один – на 6 тижні вагітності. На 37 тижні народилась дівчинка вагою 1705 грам (<5-го перцентилю), ростом 46 см (5-10 перцентиль), окружністю голови 30,2 см (<5-го перцентилю) з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Крім того жінка приймала інші препарати: преднізон, ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів), атенолол (кардіоселективний бета-адреноблокатор), клонідин (антигіпертензивний препарат), калію хлорид, аспірин. Крім респіраторного дистрес синдрому в новонародженої виявили множинні вроджені вади розвитку: мікробрахіцефалію, коронарний краніосиностоз, блефарофімоз, мілкі орбіти, проптоз, гіпертелоризм; широке пласке перенісся, цибулеподібний кінчик носа, складчасті малі вуха, периаурикулярну ямку зліва, мікростомію, високе піднебіння, мікрогнатію; гіпопластичні великі пальці кистей, клинодактилію V пальця, двобічну відсутність IV та V пальців ніг. Інші вади скелетної та нервової систем були виявлені при подальшому обстеженні. Затримка всіх ростових параметрів (<3 перцентиля) та розвитку грубої моторики погіршувались до віку 17,5 місяців. Порівнюючи попередні випадки вроджених вад розвитку, індукованих циклофосфамідом, автори дійшли висновку про тератогенність циклофосфаміду для людини і про наявність типового фенотипу.

У 1979 році повідомили про 16-річну жінку з пухлиною ендодермального синусу яєчника при двох вагітностях. Консервативна хірургія, переривання вагітності на 8-10 тижні, хіміотерапія циклофосфамідом, актиноміцином (цитотоксичний антибіотик), вінкристином (антинеопластичний засіб) дали повну клінічну відповідь на 12 місяців. Пацієнтка відмовилась від подальшого лікування і звернулась повторно через 6 місяців з рецидивом пухлини та вагітністю в терміні 18-20 тижнів. Жінка знову відмовилась від лікування, але захворювання прогресувало, вона таки погодилась на терапію і через 4 тижні відновили хіміотерапію вінкристином. Через 2 тижні після останньої дози хіміотерапії на 33 тижні в спонтанних пологах народилась здорова дівчинка вагою 2213 грам. При останньому огляді у віці 8 місяців дитина розвивалась нормально. Повідомляється про жінку з аналогічним діагнозом, яку на 15 тижні вагітності лікували хірургічно, а далі хіміотерапією і яка на 37 тижні народила здорового хлопчика вагою 2850 грам. Хіміотерапія, розпочата на 16 тижні, включала 6 курсів вінкристину. Останній курс призначили за 5 днів до пологів. Подальший розвиток дитини невідомий.

Після хірургічного лікування 28-річної жінки на 16 тижні з приводу прогресуючого епітеліального раку яєчників було призначено циклофосфамід (750 мг/м²) та цисплатин (50 мг/ м²) кожний 21 день, всього сім циклів. Пологи індукували на 37-38 тижні, народився здоровий хлопчик вагою 3275 грам. Ріст, вага, окружність голови були в межах 75-90 перцентилю. Не виявлено аномалій внутрішніх органів, дитина розвивалась нормально на момент обстеження у віці 19 місяців.

Повідомляється про панцитопенію у новонародженого хлопчика вагою 1000 грам з пренатальним впливом циклофосфаміду та 5 інших протипухлинних препаратів в ІІІ триместрі. В аналогічному випадку лікування матері з приводу лейкемії розпочали з 12,5 тижня вагітності, яке включало циклофосфамід, 5 інших препаратів та опромінення всього головного мозку. В нормально розвинутої недоношеної дівчинки, народженої на 31 тижні, в неонатальному віці виникла транзиторна важка гіпоплазія кісткового мозку. Ймовірно, мієлосупресія була спричинена впливом меркаптопурину (антинеопластичний препарат).

Коротке повідомлення 1997 року інформує про 3 вагітних з раком молочної залози, успішно лікованих 2 або 3 курсами вінорельбіну (20-30 мг/м²; антинеопластичний препарат), флуороурацилу (500-750 мг/м²; антинеопластичний засіб) на 24, 28 та 29 тижнях вагітності, відповідно. Пологи наступили у 3 жінок на 34, 41 та 37 тижнях вагітності, відповідно. Одна пацієнтка також потребувала 6 курсів епідоксорубіцину та циклофосфаміду. В її дитини розвинулась транзиторна анемія на 21 дні життя, яка зникла спонтанно. В інших двох немовлят несприятливих наслідків не спостерігали. У віці 2-3 років життя всі троє дітей розвивались нормально.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально.

Інші 13 жінок отримували циклофосфамід (Ц) в комбінації з іншими препаратами (доксорубіцин (Д), епірубіцин (Е), флуороурацил (Ф), мітоксантрон (М) в середній дозі 600 мг/м² (межі 300-1200  мг/м²). Результати цих вагітностей наступні (в дужках скорочені назви препаратів та період впливу): 1 самовільний викидень (ЦЕФ; І триместр); 1 мертвонароджена дитина (1 цикл ЦЕ у 23 тижні); 1 випадок неонатальної смерті (1 цикл ЦЕФ за 32 дні до пологів);  11 народжених живими немовлят (ЦЕ (N=1), ЦЕФ (N=6), ЦДФ (N=2), ЦФМ (N=2) – у всіх в ІІІ триместрі. В одного немовляти з пренатальним впливом 2 циклів ЦЕФ, останній з яких проводився за 25 днів до пологів, відзначали транзиторну лейкопенію, в іншої  – затримку розвитку (народилась на 33 тижні, вага 1460 грам) після 2 циклів ЦФМ.

Дані іншого рев’ю свідчать про те, що 40% пацієнток з пренатальним впливом протипухлинних препаратів народжують дітей з низькою вагою. Це не було пов’язано з терміном впливу препаратів. Використання циклофосфаміду в ІІ та ІІІ триместрі не підвищує ризику вроджених вад розвитку, як здається. За винятком кількох окремих випадків довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку дітей, які зазнали пренатального впливу циклофосфаміду в ІІ триместру (в період нейробластної мультиплікації), не проводились.

Наслідки професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей з’ясовували при дослідженні  випадок-контроль у 1985 році, яке охопило 124 медичних сестер з 17 фінських лікарень та 321 жінку контрольної групи. Ці медичні сестри працювали в період 1089-1990 років в лікарнях, де використовували, принаймні, 100 грам циклофосфаміду (найчастіше вживаний протипухлинний препарат в Фінляндії) на рік або, принаймні, 200 мг всіх антинеопластичних препаратів на рік. Загальне використання всіх антинеопластичних препаратів у всіх закладах за рік становило 1898 грам, внутрішньовенно 887 грам. Більш того, згідно критеріїв аналізу, медсестри повинні були бути за віком 40 років та молодшими, працювати в закладах, де антинеопластичні препарати готуються (змішуються) та вводяться. Препарати готувались без використання витяжки та захисного одягу. Вплив препарату в І триместрі вагітності істотно асоціювався з втратою вагітностей на ранніх термінах (співвідношення шансів 2,30 95% ДІ 1,20-4,39; р=0,01). Цей показник для циклофосфаміду (один з 4 препаратів, під впливом якого знаходилось, принаймні, 10 жінок) – 2,66 (95% ДІ 1,25-5,71). Іншу істотну асоціацію виявлено для доксорубіцину – 3,96 (95% ДІ 1,31-11,97) та вінкристину – 2,46 (95% ДІ 1,13-5,37). Асоціація між флуороурацилом та втратою вагітностей не була істотною – 1,70 (95% ДІ 0,55-5,21). Автори звертають увагу на обережність медичного персоналу при роботі з антинеопластичними препаратами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Циклофосфамід проникає до грудного молока. Два повідомлення зазначають, що у немовлят на грудному вигодовуванні відзначали зворотне пригнічення числа тромбоцитів та лейкоцитів.

Американська академія педіатрії вважає циклофосфамід цитотоксичним препаратом, який може порушувати клітинний метаболізм немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні і тому протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Лікування циклофосфамідом (та іншими хіміотерапевтичними препаратами) може асоціюватися з незворотною аменореєю в деяких жінок, особливо перед менопаузою. Повідомляється про жінок з системним червоним вовчаком, в яких при лікуванні циклофосфамідом зменшувався оваріальний резерв, однак, деякі дослідники вважають таку знахідку наслідком основного захворювання матері. Лікування люпус-нефриту малими дозами циклофосфаміду імпульсно з короткими інтервалами асоціювалось тільки з невеликими несприятливими наслідками для менструального циклу та фертильності жінок до 40 років. Доступне повідомлення щодо виникнення недостатності яєчників в 3 з 19 жінок в передменопаузний період при лікуванні циклофосфамідом внутрішньовенно (середня кумулятивна доза 6,973 мг) з приводу системного червоного вовчака; 2 з цих жінок після відміни лікування народили здорових дітей.

Інша група дослідників повідомила про 13 жінок, лікованих мега-CHOP* з вмістом циклофосфаміду з приводу неходжкінської лімфоми, за якими спостерігали в середньому 70 місяців. В однієї жінки відзначали пригнічення функції яєчників, а 8 народили 12 здорових дітей.

Повідомляється про успішні вагітності жінок, які попередньо отримували хіміотерапію з вмістом циклофосфаміду. Екперименти в тварин припускають, що попереднє лікування агоністами гонадотропін-релізинг гормону може бути ефективним при пригніченні оваріальної мітотичної активності внаслідок хіміотерапії та забезпечує захист від передчасного згасання функції яєчників. Використання такого підходу досліджувалось у самок приматів і було визнано корисним в невеликих дослідженнях у людини.

Дослідження у щурів припустило, що пероральні добавки антиоксидантів у складі вітаміну С, вітаміну Е, селену можуть зменшити оваріальну токсичність циклофосфаміду.

У чоловіків.

У щурів циклофосфамід може проникати з плазми до сперми, а при спарюванні – до самки. Лікування самців перед спарювання знижувало рівень імплантації та виживання плодів у самок, які не зазнавали впливу препарату іншим шляхом. Повторне призначення препарату самцям щурів в концентраціях, які істотно не порушували фертильності, також асоціювалось з наступною затримкою розвитку, гідроцефалією, мікрогнатією у потомства. Припускається, що вплив на батька (самця) викликає селективну втрату екстраембіональних тканин (не трофектодерми), що залежить від батьківських генів для нормальної експресії. Циклофосфаміду вплив на самців щурів асоціюється з порушенням структури хроматину сперматозоїдів. Дослідження 2014 року у щурів припускає, що пероральні добавки цинку можуть попередити індуковане циклофосфамідом ураження яєчок. Водний екстракт горіха пекан також продемонстрував подібні захисні для яєчників властивості при тестуванні у щурів.

Дослідження у людини продемонстрували, що лікування циклофосфамідом чоловіків може супроводжуватися оліго- та азооспермією. В деяких випадках таке порушення фертильності є зворотним, але повернення до попереднього нормального стану може потребувати довгого періоду одужання – десятиліття.  Найвищий ризик незворотної стерильності асоціюється з дозами понад 7,5 г/м². Вплив перед пубертатом не захищав від таких наслідків, однак, в іншому дослідженні серед дорослих чоловіків, які вижили після лейкозу в дитячому віці, лікування циклофосфамідом, різними іншими препаратами та опроміненням не продемонструвало несприятливого впливу на показники спермограми при дозі циклофосфаміду до 10 г/м². Рівень фолікулостимулюючого гормону дещо підвищувався, а вільного тестостерону знижувався у пацієнтів, які вижили, з видимим залежним від дози зв’язком при порівнянні 10 г/м² та менших з дозами понад 20 г/м². Жінки чоловіків з впливом дози до 10 г/м² народили менше дітей, ніж в контрольній групі, однак, дані не коригували на основне захворювання (онкологічне) щодо можливості запліднити жінку. Чоловіки з впливом циклофосфаміду в дозі понад 20 г/м² мали виражену оліго-/аспермію і не мали дітей.

Використання аналогів хоріонічного гонадотропіну не захищало зародковий епітелій самців щурів від токсичного впливу циклофосфаміду. Для зменшення частоти олігоспермії у чоловіків, лікованих циклофосфамідом, вводили тестостерон. Група дослідників повідомила, що пероральне призначення циклофосфаміду зменшує токсичний вплив на гонади в порівнянні з внутрішньовенним введенням у пацієнтів з не злоякісними захворюваннями. В групі 59 чоловіків, які отримували циклофосфамід в дитинстві, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) був знижений приблизно в половини з них після 4-20 років. Це та інші повідомлення припускають підвищення ризику зміни рівня ФСГ та порушення фертильності внаслідок кумулятивної дози циклофосфаміду.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.03.2017 р.