КОДЕЇН

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст  та протикашльовий засіб. Це проліки* морфіну. Кодеїн метаболізується до морфіну в печінці ферментом Р450 гену CYP2D6**. Приблизно 6-10% європейської популяції має слабо функціонуючий CYP2D6 і кодеїн практично неефективний для аналгезії у цих пацієнтів. Окремі медикаменти є інгібіторами CYP2D6 і знижують або повністю усувають ефект кодеїну. Найвідомішими з таких препаратів є деякі інгібітори зворотного захоплення серотоніну – флуоксетин та циталопрам.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: метилморфін.

Діюча речовина: кодеїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з експериментів на тваринах не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні кодеїну. Повідомлення про вроджені вади у людини при пренатальному впливі кодеїну суперечливі. Неонатальний синдром відміни може виникнути при використанні на пізніх термінах вагітності. Швидкий метаболізм кодеїну може призвести до небезпечної концентрації в молоці морфіну в меншої кількості жінок. При лактації перевагу слід надавати морфіну при необхідності анальгезії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідження у хом’яків та мишей виявлена асоціація із скелетними аномаліями. Інше дослідження не виявило значного зростання аномалій у потомства хом’яків та мишей, натомість проявлялась токсичність у хом’яків у вигляді зменшення ваги тіла при дозі 100 мг/кг/день. При призначенні кодеїну вагітним щурам чи кролям не спостерігали зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів (120 мг/кг/день) виникала материнська токсичність, що проявлялось зниженням ваги плодів та зростанням частоти резорбції плодів. Високі дози у кролів (30 мг/кг/день) не демонстрували негативного впливу на вагітних та потомство.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 563 випадках приймався кодеїн в І триместрі, в 2522 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами в цілому. Знайдено можливі асоціації між вживанням кодеїну в І триместрі та 6 наступними вадами: органів дихання (8 випадків),  сечостатевої системи (не гіпоспадія, 7 випадків), синдром Дауна (1), пухлини (4), пупкова кила (3), пахова кила (12). При впливі в будь-якому терміні вагітності виявлено можливі асоціації з 4 вадами: гідроцефалія (7), пілоростеноз (8), пупкова кила (7), пахова кила (51). Всі асоціації, виявлені в цьому дослідженні, потребують незалежного підтвердження.

У дослідженні з порівнянням 1427 дітей з вродженими вадами та 3001 з контрольної групи щодо вживання наркотичних анальгетиків в І триместрі, в основному – кодеїну, виявлено асоціації з паховими килами, вадами серця та судин, розщілинами губи та піднебіння, вивихом кульшового суглобу, іншими вадами кістково-м’язової системи.  Прийом в ІІ триместрі асоціювався з дефектами шлунково-кишкового тракту. Відсутність характерних вад не дозволяє зробити висновок про те, що  саме кодеїн їх спричинив.

Велике ретроспективне фінське дослідження стосовно вживання опіоїдів (в основному, кодеїну) в І триместрі виявило асоціацію з розщілинами губи та піднебіння.

Дослідження з охопленням 390 немовлят з вродженими вадами серця та 1254 здорових з контрольної групи повідомляє про вищий рівень вживання медикаментів, в тому числі кодеїну, в основній групі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 7640  новонароджених, які зазнали впливу кодеїну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 375 (4,9%) великих вроджених вад при очікуваних 325. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 74/76 вроджені вади серцево-судинної системи, 25/22 полідактилія, 4/4 розщілина хребта, 14/13 розщілина обличчя, 15/13 редукційна вада кінцівки, 14/18 гіпоспадія. Асоціацію можна припустити тільки із загальною кількістю вроджених вад, але інші фактори, такі як  материнське захворювання, вживання інших препаратів, випадковість.

Дослідження з використанням Норвезького медичного реєстру народжень виявило вживання кодеїну при 2666 вагітностях до відомого результату вагітності. Не виявлено зростання частоти вроджених вад в цілому та за окремими категоріями.

Дослідження випадок-контроль у групі 141 новонародженого з вродженими вадами серця не виявило залежності від вживання кодеїну в І триместрі.

Інше дослідження випадок-контроль не виявило значимої асоціації з материнським прийомом кодеїну в І триместрі у групі  538 плодів та немовлят з дефектами нервової трубки.

Дослідження епідеміологічного центру бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) повідомило про асоціацію між вживанням кодеїну в І триместрі та дефектами нервової трубки, хоча асоціація не була статистично значимою (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,0-6,3). Подібна та статистично значима асоціація була виявлена в групі вживання будь-яких опіоїдів (2,2, 95% ДІ 1,2-4,2).

Повідомлення 2003 року інформує про асоціацію між опіоїд-залежними матерями та косоокістю у їхніх немовлят. За 18-місячний період (1998-2000 роки) народилось 72 дітей у залежних матерів, 50 з них лікували з приводу неонатального абстинентного синдрому. При вагітності матері приймали наступні препарати: 57% тільки метадон, 30% – метадон та героїн, 8% – тільки героїн, 4% – морфін або кодеїн. В деяких випадках також приймались бензодіазепіни та амфетаміни. Дослідники змогли контактувати з мамами 49 немовлят, 29 з яких пройшли повне офтальмологічне обстеження. Інші 20 жінок контактували по телефону. Середній вік 49 дітей складав 6-39 місяців. Косоокість виявили у 7 (14%) немовлят, а в інших 14% була в анамнезі косоокість. Середній вік виявлення косоокості у 14 випадках складав 8,5 місяців. Частота страбізму в 10 разів перевищувала загально-популяційний рівень.

Якщо залежні від кодеїну жінки, а також жінки, які не мають такої залежності, приймають кодеїн та кодеїн-вмісні препарати перед пологами у немовлят спостерігають неонатальний синдром відміни, який характеризується тремором,  знервованістю, проносом, слабким диханням.

В пологах кодеїн може викликати респіраторну депресію у немовляти, яка усувається призначенням антагоніста налоксона.

Перший відомий випадок кодеїнової залежності описали у 1965 році. Жінка приймала препарат із вмістом кодеїну – 360-480 мг/день за 8 тижнів до пологів. Інше повідомлення інформує про неонатальний синдром відміни у 2 немовлят жінок без залежності. Одна жінка отримувала ліки за 3 тижні до пологів, за 2 тижні до пологів приймала 6 таблеток на день (48 мг/кодеїну/день). Друга жінка отримувала 90-120 мг кодеїну на день протягом останніх 10 днів вагітності. Типові ознаки неонатального синдрому відміни діагностували в обох немовлят, але не у їхніх матерів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кодеїн та його метаболіт морфін проникають в грудне молоко  і можуть викликати пригнічення немовляти. У деяких індивідів морфін може утворюватись дуже швидко через генетичну схильність. У 2006 році описали опіоїдну інтоксикацію новонародженого, чия мама була надшвидким метаболізатором кодеїну.  Кількість морфіну в грудному молоці виявилась летальною для немовляти на 11 день життя, хоча коментатори не знайшли переконливих причинно-наслідкових фармакологічних доказів. Частота осіб з надшвидким метаболізмом як генетичний варіант широко варіює: від 1% в деяких скандинавських країнах до 29% в Ефіопії.

Якщо матері не метаболізують кодеїн швидко, то при отриманні ними дози <240 мг/день кількість кодеїну та морфіну, яка проникає в грудне молоко, не потребує відмови від грудного вигодовування.

При потребі аналгезії у період лактації перевагу слід надавати морфіну через відсутність впливу генетичних варіацій на метаболізм.

У групі 7804 жінок, які отримували рецепт на кодеїн протягом 7 днів після виписки з пологового відділення, при порівнянні з такою самою кількістю жінок контрольної групи не виявили асоціації з несприятливими наслідками у немовлят (0,95, 95% ДІ 0,81-1,11). При цьому дослідженні не аналізували стан грудного вигодовування. Було припущено, що неонатальний ризик зростає у немовлят, чиї мами приймають кодеїн багаторазово і, принаймні, 4 дні поспіль.

Хоча американська академія педіатрії класифікує кодеїн як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням, вищенаведені дані свідчать про його небезпечність в деяких випадках, особливо при прийомі довше ніж 1-2 дні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.01.2016 р.