КЛАРИТРОМІЦИН

Група / призначення:

Напівсинтетичний антибіотик, структурно схожий до еритроміцину, належить до групи антибіотиків макролідів, азалідів.

Альтернативні назви / синоніми:

Кларицит, кларицид, кларицин, кларомін, клабел, кламед, кларбакт, кларимакс, кларит, кларитроСандоз, клафар, класан, клацид, клеримед, клацилар, фромілід, клабакс, кларексид, клароСип, роміклар, СР-Кларен, екозитрин, фрі-Макс, азиклар, зосин.

Діюча речовина: кларитроміцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані досліджень на тваринах припускають високий ризик, проте досвід застосування у людей показує, що ризик негативного впливу на плід є низьким.

Рекомендації при лактації:

Немає досліджень, що описують використання макролідних антибіотиків під час лактації. Оскільки інші антибіотки цього класу екскретуються з молоком (зокрема, еритроміцин), то слід очікувати пасажу кларитроміцину в молоко. Базуючись на досвіді використання інших антибіотиків макролідного ряду, зокрема еритроміцину, ризик для грудного немовляти, ймовірно, мінімальний, проте дана гіпотеза потребує наукового підтвердження.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кларитроміцин не слід застосовувати вагітним жінкам без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо у І триместрі вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено тератогенних ефектів у чотирьох дослідженнях на одному виді щурів при пероральному і внутрішньовенному прийомі в дозі, що досягає 1,3 максимально рекомендованої дози для людей. Два дослідження на іншому виді щурів встановили низький ризик розвитку кардіоваскулярних аномалій після прийому препарату перорально в дозі, що у 1,2 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу для людей. В мишей після перорального прийому препарату в дозах, що у 2-4 рази перевищували максимально рекомендовані дози для людей, із різною частотою зустрічалися розщелини піднебіння.

За іншими даними, в дослідах на тваринах виявлено його тератогенну дію; зокрема, у пацюків в деяких тестах виявлені кардіоваскулярні дефекти (огляд Schardein, 2000).

У кроликів в 17 разів менші парентеральні дози від максимальної рекомендованої дози для людей викликали смерть плоду, проте тератогенних ефектів не спостерігалося після прийому різних оральних і внутрішньовенних доз. Втрата ембріону у мавп спричинена материнською токсичністю, спостерігалася після орального прийому препарату в дозі, що у 2-4 рази перевищували максимально рекомендовані дози для людей (рівень в сироватці крові в 3 рази вищий, ніж у людей). У мавп пероральні дози кларитроміцину, що практично дорівнювали максимальній рекомендованій дозі для людей (рівень в сироватці крові приблизно в 2 рази вищий, ніж у людей), спричиняла зупинку росту плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Кларитроміцин проходить через людську плаценту. При дослідженні перфузії плацент від термінових пологів in vitro показник трансплацентарного проходження кларитроміцину становив 6,1%.

В 1996 році тератогенна інформаційна служба (TIС) повідомила про 34 випадки прийому кларитроміцину у 1 і ранньому 2 триместрах вагітності з метою лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів [2]. Серед 29 відомих результатів вагітностей (5 були в очікуванні), виявлено: 8 (28%) переривань вагітності (4 спонтанних / 4 добровільних), 20 (69%) нормальних новонароджених і 1 немовля (3%) з 0,5 см коричневою міткою на скроні.  Один із новонароджених, народжений передчасно на 26 тижні вагітності, помер від ускладнень недоношеності. Незважаючи на те, що подальше спостереження за іншими новонародженими було не достатньо довгим для повного виключення наявності вроджених мальформацій, ці результати не відрізняються від аналогічних у досліджуваній популяції.

Результати досліджень кларитроміцину і вроджених вад, за даними Федерального агентства США з контролю за ліками (FDA) від 1996 року, обмежуються описом 6 різних вроджених вад: кистозний головний мозок, вагітність перервано; краніофаціальні аномалії, відсутні ключиці, двосторонні деформації стегон і недорозвинення лівої половини серця; spina bifida; розщелина губи; легенева гіпоплазія, аномальний піддіафрагмальний поворот вени; CHARGE синдром (F. Rosa, personal communication, FDA, 1996).  За визначенням, у немовлят із синдромом CHARGE повинні відмічатися два або більше із перерахованих дефектів: колобома ока або очні дефекти, захворювання серця, атрезія хоан, затримка росту і розвитку без аномалій ЦНС, генітальна гіпоплазію і аномалії вуха з або без глухоти. Різноманітність мальформацій зменшує імовірність асоціації їх виникнення із прийомом кларитроміцину, а отже будь-яка чи всі ці вади можуть виникати випадково.

У ході проспективного контрольованого мультицентричного дослідження 1998 року порівняли перебіг вагітностей 157 жінок, які піддалися впливу кларитроміцину з такою ж кількістю контрольних випадків. Найбільш поширеними показами до застосування антибіотиків були респіраторні інфекції. Серед досліджуваних, 122 (78%) приймали протягом 1-го триместру. Результати (основна група/контрольна): спонтанні аборти (22 проти 11, р=0,04), добровільні аборти (11 / 3, р=0,04), живонародження (122 / 143, р=0,003), мертвонародження (1 проти 0), великі вроджені вади (3 проти 2), малі вроджені вади (7 / 7). Серед великих вад (в одному випадку прийом кларитроміцину здійснювався у третьому триместрі), що спостерігалися у групі дослідження слід виділити наступні: гідроцефалія, синдром Тернера, гідронефроз, краніальний синостоз. Серед малих аномалій зустрічалися: велика родима пляма, проблеми з рефлюксом клапана, розширений правий шлуночок (мозок), незначний шлуночковий септальний дефект, неопущення яєчок, непрохідність слізних каналів і надлишкова тканина на груді справа. В контрольній групі, як і в основній, не виділили окремих паттернів вад. Незважаючи на те, що підвищене число спонтанних абортів у жінок основної групи було в межах очікуваного рівня і могло бути спричинено втручанням інших факторів, дослідники дійшли висновку, що необхідно проводити подальші дослідження даної проблеми.

Три вагітні жінки із задокументованою інфекцією H. pylori, персистуючою нудотою і блювотою, і епігастральним болем проліковані в 2 триместрі 2-тижневим курсом кларитроміцину в комбінації з амоксициліном і фамотидином, омепразолом чи ранітидином. Терапія виявилася ефективною в боротьбі із симптомами хвороби. Не було зафіксовано жодних несприятливих впливів на результат вагітності.

У зв’язку із вищим рівнем трансплацентарного пасажу кларитроміцину у порівнянні з іншими макролідами, його застосування після першого триместру (після ембріогенезу) може бути прийнятним рішенням у лікування генітального мікоплазмозу і уреплазмозу під час вагітності.

При вивченні зв’язку між застосування кларитроміцину і невиношуванням вагітності в часі проведення національного когортного дослідження в Данії, вчені виявили підвищену небезпеку невиношування вагітності, але не збільшення поширеності мати потомство з мальформаціями серед жінок, що отримували кларитроміцин в ранньому терміні вагітності. Це підтверджується попередніми дослідженнями на тваринах і людях. Тим не менше, необхідні подальші дослідження для вивчення можливих ефектів лікування кларитроміцином.

Застосування препарату під час вигодовування:

При лікуванні післяпологових інфекцій кларитроміцином (наприклад, Klacid), в дозі 500 мг/добу максимальний вміст активної речовини в молоці становив 1,5 мг/л [Sedlmayr, 1993], або 2,7% дози для матері у розрахунку на масу тіла.

Когортне дослідження немовлят з діагнозом інфантильного гіпертрофічного пілоростенозу виявило, що постраждалі діти були від  2,3 до 3 разів імовірніше за все від матерів, які приймали макролідні антибіотики протягом 90 днів після пологів. Усі діти були на грудному вигодовуванні. Більшість макролідних рецептів були виписані на еритроміцин, лише 1,7% були для кларитроміцину. Проте, автори не вказали, який із макролідних антибіотиків приймали матері постраждалих дітей.

За результатами дослідження, в якому порівнювали вплив амоксициліну та макролідів на немовлят, що перебували на грудному вигодовуванні, не виявлено жодного випадку пілоростенозу. Проте більшість немовлят із даної групи досліджень піддавались дії рокситроміцину, і лише 6 із 55 – кларитроміцину. Побічні реакції, а саме –  висип, діарею, втрату апетиту і сонливість, виявили в 12,7% дітей, цей показник суттєво не відрізнявся в групі дітей, матері яких приймали амоксицилін.

В ретроспективному дослідженні бази даних за 15 років в Данії знайшли 3,5-кратне збільшення ризику інфантильного гіпертрофічного пілоростенозу у дітей матерів, що приймали макроліди протягом перших 13 днів після пологів. Частка дітей, які перебували на грудному вигодовуванні не зазначена, але, ймовірно, висока. Частка жінок, що приймали кожен з макролідів, також не повідомляється.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив кларитроміцину на фертильність і репродукцію у пацюків, мишей, кроликів і мавп описується виробником. Дози, що в 1,3 рази перевищують рекомендований максимум для людей  (рівень в сироватці крові приблизно в 2 рази вищий, ніж у людей) у щурів обох статей не спричинили побічних ефектів на статевий цикл, фертильність, пологи чи плід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.01.2015 р.:
Т.З. Марченко, кандидат медичних наук, доцент кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2015 р.