АЗАЦИТИДИН

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, антиметаболіт, піримідиновий нуклеозидний аналог цитидину. Цитотоксичний ефект може бути наслідком кількох механізмів: пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації в РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно не чутливі до азацитидину.

Аналогічного класу препарати: децитабін, неларабін.

Альтернативні назви / синоніми: виндуза, вайдаза.

Діюча речовина: азацитидин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання азацитидину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин з використанням неповної дози, рекомендованої для людини, припускають ризик (загибель та вроджені вади розвитку), але цього не достатньо для оцінки ембріо-фетального ризику. Не слід призначати вагітним цей препарат, особливо в І триместрі. Якщо жінка випадково приймала препарат (не знаючи про вагітність), то її необхідно попередити про потенційний серйозний несприятливий вплив на ембріон та плід. Також виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів. Введення одноразово інтраперитонеально дози, яка становила 8% від рекомендованої для людини (виходячи з площі поверхні тіла) на 10 день призводило до 44% частоти загибелі ембріонів (резорбція). Інтраперитонеальні дози 4-16% від терапевтичної, введені на або до 15 дня вагітності асоціювались з вадами розвитку головного мозку.

У вагітних щурів ембріотоксичність виникала, коли інтраперитонеально вводили 8% терапевтичної дози на 4-8 гестаційні дні (постімплантація). Не спостерігали ембіотоксичності при введенні препарату на 1-3 дні (преімплантація).

Загибель плодів виявляли при введенні внутрішньоперитонеально одноразової дози на 9 або 10 дні, на 9 день; середня кількість живих тварин зменшувалась до 9% від контрольної групи. Крім того, одноразова внутрішньоперитонеальна доза на 9, 10, 11 та 12 дні асоціювались з аномаліями ЦНС (екзенцефалія/цефалоцеле), дефектами кінцівок (мікромелія, клишоногість, синдактилія), мікрогнатією, гастрошизисом, набряком, аномаліями ребер.

 Азацитидин був карциногенним при довготривалих дослідженнях у мишей та щурів. У самок мишей виявляли пухлини гематопоетичної системи при введенні інтраперитонеально доз, які становили 8% від терапевтичної, тричі на тиждень протягом 52 тижнів. Введення аналогічної дози раз на тиждень протягом 50 тижнів призводило до зростання частоти пухлин лімфоретикулярної системи, легенів, молочної залози, шкіри. Дослідження у самців щурів з дозами 20-80% від рекомендованої для людини, двічі на тиждень виявило підвищення частоти пухлин яєчок. Азацитидин був мутагенним та кластогенним при численних тестуваннях.

Досліджуючи фертильність, призначали добові дози, близько 9% від терапевтичної, самцям мишей протягом 3 днів перед паруванням з нелікованими самками, що асоціювалось зі зниженням фертильності та втратою потомства при наступному ембріональному та постнатальному розвитку. Коли самцям щурів тричі на тиждень протягом 11-16 тижнів вводили 20-40% рекомендованої дози для людини відзначали зменшення ваги яєчок та додатків, зменшення кількості сперматозоїдів і, відповідно, зменшенням рівня настання вагітності та збільшенням кількості ембріональних втрат після парування.

При впливі мікромолярних концентрацій препарату на ембріони морського їжака в будь-який період бластуляції розвиток зупинявся до стадії бластоцисти. При дослідженні in vitro в культурі клітин ембріонів дрозофіли азацитидин в дозі 0,1 мМ пригнічував розвиток та диференціацію клітин. Проте ці знахідки не допомагають оцінити ризик для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Середній період напіввиведення азацитидину та метаболітів становить приблизно 4 години, метаболіти препарату, ймовірно, неактивні.

Невідомо, чи азацитидин проникає через плаценту. Молекулярна вага та період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Потенційні наслідки такого впливу невідомі, але можуть бути дуже важкими. У дорослих найчастішими несприятливими наслідками є нудота, анемія, тромбоцитопенія, рвота, пірексія (напад лихоманки), лейкопенія, діарея, слабість, закрепи, нейтропенія, екхімоз (підшкірний крововилив).

Азацитидин несумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, чоловікам, які приймають азацитидин, не рекомендовано планувати дітей в цей період та ще протягом кількох місяців після закінчення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2017 р.