МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей
UKRAINIAN CHILDREN
WITH DISABILITIES NEED HELP!

Editor

ВЕЛПАТАСВІР

Назва англійською мовою: velpatasvir.
Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Велпарасвір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Використовується в комбінації із софосбувіром.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), МайХеп Олл (софосбувір та велпатасвір; MyHep All); восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi).

Діюча речовина: велтапасвір.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні/дуже обмежені дані про використання у людини, не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували шкоди для плода. Відсутні контрольовані дані про вплив в період вагітності у людини.

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром. Протипоказаний в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймі, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин про комбінований вплив софобувіру та велпатасвіру відсутні. Згідно з інструкціями до препаратів та огляду щодо епклюзи призначення кожного з них по окремо вагітним щурам не призводило до несприятливого впливу на розвиток плода на фоні вищого рівня впливу, аніж досягається у людини при використанні рекомендованої дози. Щодо софосбувіру: системний вплив на материнський організм предомінантного метаболіту був у 4 та 10 разів вищий за вплив у людини у щурів та кролів відповідно. Системний вплив велпатасвіру на материнський організм у 31, 6 та 0,4 рази перевищував показник у людини у мишей, щурів та кролів відповідно. Згідно з документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency) виявлено підвищення загальної частоти вісцеральних мальформацій у кролів при впливі, виходячи з AUC* на рівні 0,7 від рекомендованої для людини дози. Клінічне значення для людини невідоме.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Згідно з інструкцією до препаратів при по окремому тестуванні у щурів ані софосбувір, ані велпатасвір не впливали негативно на життєздатність ембріону/плода та фертильність на фоні доз 4-кратних (софосбувір) та 6-кратних (велпатасвір) рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром, який також  є нуклеозидним аналогом, що інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Софосбувір, в свою чергу, використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Досвід застосування дуже обмежений: відомо про менш, ніж 300 випадків разом для софосбувіру, велпатасвіру і епклюзи.

Європейська агенція з лікарських засобів (EMA) не рекомендує призначати епклюзу вагітним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату основні метаболіти софосбувіру та велпатасвіру проникають до молока щурів без шкідливого впливу на потомство. У щурів при введенні софосбувіру в дозі 20 мг/кг на другий день лактації концентрація в молоці основного метаболіту становила 10% від показника в плазмі матері через 1 годину після введення дози. Доза велпатасвіру 30 мг/кг призводила до концентрації 173% від показника в плазмі матері. Системний вплив на дитинчат становив 4% від впливу на материнський організм на 10-й день вигодовування.

Високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру ймовірно припускає, що дуже мала його кількість може проникнути до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
  2. Sofosbuvir / velpatasvir (Epclusa) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
  3. Velpatasvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
  4. Epclusa (Sofosbuvir and Velpatasvir Fixed-dose Combination Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
  5. Velpatasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
  6. Sofosbuvir and Velpatasvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
  7. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
  8. Epclusa. Сайт Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
  9. Epclusa – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

 

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.

ЛЕДІПАСВІР

Назва англійською мовою: ledipasvir.
Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Це інгібітор NS5A. Завжди призначається в комбінації з софосбувіром, інколи ще додається рибавірин.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: харвоні (ледіпасвір  та софосбувір; harvoni), ледвир (ледіпасвір  та софосбувір; ledvir).

Діюча речовина: ледіпасвір.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик – не рекомендований вагітним – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний – не рекомендований – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин лікування ледіпасвіром та/або софосбувіром не підвищує ризику вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату підсумувала результати досліджень в експериментальних тварин та на веб-сайті FDA. Призначення ледіпасвіру щурам дозою, яка в 4 рази перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі (AUC*)  та кролям двократної дози не погіршувало результатів вагітностей. Софосбувір не продемонстрував токсичного впливу на розвиток при концентрації активного метаболіту, яка в 3 та у 7 разів у щурів та кролів відповідно перевищувала концентрацію в плазмі людини. На фоні найвищої дози відзначали материнську токсичність від обох препаратів.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Рівень зв’язування препарату з білками плазми є високим – 99,8%.

9 вагітних жінок лікували ледіпасвіром та софосбувіром з терміну 23-24 тижнів вагітності  протягом 12 тижнів.  Діти у віці 1 року розвивались нормально. Дві жінки у терміні 26-го та 31-го тижнів вагітності отримували софосбувір/велтапасвір  та софосбувір/ледіпасвір відповідно протягом 12 тижнів і народили здорових дітей, які мали нормальні показники при огляді у віці 1 року.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ледіпасвір та активний метаболіт софосбувіру знаходили в молоці щурів без несприятливого впливу на потомство. Через високий рівень зв’язування з білками екскреція до грудного молока є мінімальною.

Вплив кожного з двох зазначених препаратів (поокремо) в період вагітності і лактації не чинив негативного впливу на потомство.

На думку ряду експертів слід прийняти рішення, виходячи зі стану матері: обрати лікування або грудне вигодовування, інші вважають непотрібним відмовлятися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір та ледіпасвір визнані сумісними з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
  2. Ledipasvir / sofosbuvir (Harvoni): Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
  3. Harvoni (Ledipasvir and Sofosbuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
  4. Ledipasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
  5. Ledipasvir and Sofosbuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
  6. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.

 

Адаптовано 16.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 16.08.2022 р

СОФОСБУВІР

Назва англійською мовою: sofosbuvir.
Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Покази: вірусний гепатит С.

ВООЗ включила софосбувір до списку життєво необхідних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: гратеціано, совалді.

Комбіновані препарати: харвоні (софосбувір та ледіпасвір; harvoni), епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi) .

Діюча речовина: софосбувір.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини (менше 300 результатів вагітностей), не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання софосбувіру в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода.

Протипоказаний вагітним, оскільки призначається в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату підсумувала результати досліджень в експериментальних тварин та на веб-сайті FDA. Софосбувір не продемонстрував токсичного впливу на розвиток при концентрації активного метаболіту, яка в 3 та у 7 разів у щурів та кролів відповідно перевищувала концентрацію в плазмі людини. На фоні найвищої дози відзначали материнську токсичність. Не було негативного впливу на фертильність у щурів.

Відсутня інформація про карциногенність препарату. Численні дослідження мутагенності були негативними. Дози, 8-кратні рекомендованій клінічній для людини, не порушували фертильності та життєздатності.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Софосбувір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С, призначений для лікування хронічного гепатиту С. Використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Характеристики. Метаболізується в печінці до активного метаболіту, який надалі метаболізується до предомінантного, проте неактивного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми основної сполуки становить 61-65%, але мінімальний для основного метаболіту. Період напіввиведення софосбувіру та неактивного метаболіту складає 0,4 та 27 годин відповідно.

Невідомо, чи софосбувір або його неактивний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми такий трансфер припускають, але короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Період напіввиведення метаболіту дуже довгий і він також може проникати через плаценту.

9 вагітних жінок лікували ледіпасвіром (призначається тільки в комбінації з софобусвіром) та софосбувіром з терміну 23-24 тижнів вагітності  протягом 12 тижнів.  Діти у віці 1 року розвивались нормально. Дві жінки у терміні 26-го та 31-го тижнів вагітності отримували софосбувір/велтапасвір  та софосбувір/ледіпасвір відповідно протягом 12 тижнів і народили здорових дітей, які мали нормальні показники при огляді у віці 1 року.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо про один випадок використання софосбувіру в період лактації у людини – 1 дитина протягом 3 тижнів без негативних наслідків. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми припускають екскрецію до грудного молока, але це обмежуватиметься коротким періодом напіввиведення. Неактивний метаболіт також може проникати до грудного молока через його довгий період напіввиведення.

У дорослих на фоні комбінованої терапії софосбувіром, рибавірином, пегінтерфероном альфа відзначали наступні побічні ефекти: втому, головний біль, нудоту, анемію. Немовля слід моніторувати на предмет таких побічних явищ, якщо стан матері потребує лікування і вона обирає грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
  3. Nusinersen Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
  4. Nusinersen. Drug Information Portal of the National Library of Medicine.
  5. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
  6. Alcohol. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
  7. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller, third edition, Elsevier, 2015, 876 pages.
  8. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.
  9. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
  10. Dabigatran. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
  11. Teratology Primer, 3rdEdition. Society for Birth Defects Research and Prevention”.
  12. Фетальний алкогольний синдром. Сайт«I.B.I.S. – Вроджені вади розвитку: Міжнародна інформаційна система».
  13. Сайт “March of Dimes”.
  14. Sofosbuvir for treating chronic hepatitis C. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
  15. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.
  16. Sofosbuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
  17. Sovaldi – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

 

Адаптовано 16.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 16.08.2022 р.

ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С ТА ВАГІТНІСТЬ

Назва англійською мовою:  Hepatitis C.
Альтернативна назва: гепатит С та вагітність.

Гепатит C — захворювання печінки, зумовлене вірусом гепатиту С. Основні факти про вірусний гепатит С (ВГС) за даними Всесвітньої організації здоров’я (24 червня 2022):

  • вірус може спричиняти як гостру, так і хронічну інфекцію, від легкого перебігу до важкого, протягом всього життя, включно з цирозом та раком печінки;
  • Інфікування вірусом гепатиту С відбувається внаслідок контакту з інфікованою кров’ю (зазвичай достатньо незначної кількості зараженої крові щоб інфікуватись) під час вживання наркотиків ін’єкційно, здійснення небезпечних ін’єкцій та інвазивних медичних маніпуляцій, не перевіреного переливання крові та її компонентів, сексуальних контактів, які призводять до контактів з кров’ю;
  • У світі 58 мільйонів людей мають хронічний ВГС, щороку інфікується 1,5 мільйони. Приблизно 3,2 мільйони підлітків та дітей мають хронічний ВГС;
  • У 2019 році приблизно 290000 померло від гепатиту С, переважно від цирозу та гепатоцелюлярної карциноми (первинного раку печінки);
  • За допомогою сучасних препаратів прямої противірусної дії можна вилікувати більш як 95% людей з інфекцією гепатиту С, проте доступ до діагностики та лікування залишається низьким.
  • Гостра інфекція ВГС зазвичай має безсимптомний перебіг.
  • У осіб із хронічною інфекцією ВГС ризик розвитку цирозу печінки протягом 20 років становить 15–30%.
  • Антитіла, що виявляються в організмі інфікованої людини, не захищають від повторного інфікування вірусом гепатиту С.
  • Наразі не існує ефективної вакцини від ВГC.

Діагностика – 2 етапи:

  1. Тест на антитіла: ВГС антитіла;
  2. Тест на вірус: якщо перший тест позитивний, то проводиться тест на РНК ВГС для підтвердження інфекції та визначення потреби у лікуванні. Приблизно 30% інфікованих завдяки сильній імунній відповіді спонтанно позбавляються вірусу протягом шести місяців після інфікування без будь-якого лікування і вони не потребують лікування. У решти розвивається хронічна інфекція ВГС – обов’язково лікувати (ризик розвитку цирозу печінки протягом 20 років становить 15–30%).
Лікування.
Противірусні засоби прямої дії . 

Нещодавно було досягнуто значних успіхів у лікуванні ВГС за допомогою нових противірусних засобів прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA), інколи в комбінації зі вже існуючими препаратами, з кращими результатами, меншими побічними ефектами, коротшим терміном лікування – найменше 8 тижнів, одужанням понад 90%, в залежності від ступеня ураження печінки, інших медичних станів, попереднього лікування. Дослідження тривають, рекомендації щодо лікування швидко змінюються.

ВООЗ рекомендує застосовувати пангенотипні препарати DAA (не має потреби визначати генотип)

Пероральні препарати прямої антивірусної дії/курс лікування 8-12 тижнів/один препарат або комбінація:

Препарати для лікування ВГС, схвалені національною службою охорони здоров’я Великої Британії та FDA:

Гепатит С під час вагітності (короткий висновок):

Гепатит С може передаватись від вагітної жінки плоду протягом вагітності та в пологах (5,8%). Існує ризик передчасних пологів, хоча більшість повідомлень не свідчать про підвищення частоти акушерських ускладнень, пов’язаних з цією інфекцією. В деяких жінок вагітність зменшує вірусне навантаження, а вірус спонтанно виводиться з організму.

Центри з контролю та профілактики захворювань в США (CDC) рекомендують проводити скринінг всіх вагітних на ВГС.

Хронічний вірусний гепатит С в більшості людей перебігає безсимптомно, але може призводити до розвитку цирозу та раку печінки. Кілька досліджень асоціювали материнську інфекцію, спричинену вірусом гепатиту С з гіршими результатами вагітності. Виявлення ВГС у вагітних відкриває доступ до лікування та виявляє немовлят групи ризику, які потребуватимуть тестування та моніторингу.

Чому потрібно тестувати ВСІХ вагітних:

  • Зростає кількість нових випадків ВГС серед осіб репродуктивного віку – на 60% за період 2015-2019 років в групі 20-39 річних;
  • Зростає частота ВГС в перинатальному віці – за період 2009-2014 років майже подвоїлась; з 2011-2014 роки щороку народжується 29000 інфікованих;
  • Більше половини нових випадків переходить в хронічний гепатит С, в 15-20% розвивається прогресивний фіброз та цироз печінки;
  • Можливе лікування – 90% інфікованих виліковуються за 8-12 тижнів пероральної терапії; це лікування не схвалене для вагітних; його слід розпочинати після пологів і закінчення грудного вигодовування; лікування схвалене для дітей від 3 років;
  • Майже 50% хворих на ВГП не знають про це, тому тестування є першим кроком для призначення відповідного лікування;
  • Слід тестувати жінок під час КОЖНОЇ вагітності, це дозволяє визначити наступні потреби як матері, так і дитини;
  • Найкраще проводити тестування під час першого візиту, пов’язаного з вагітністю.

Що робити, якщо у вагітної позитивний тест на ВГС:

  • Тест: початкове тестування аналогічне, як у не вагітних з позитивним тестом. Це визначення рівня РНК вірусу та ферментів печінки. Якщо рівні амінотрансферази та/або тромбоцитів змінені, слід продовжити/поглибити обстеження для виключення фіброзу тощо, щоб вчасно розпочати противірусне лікування;
  • Інформування: лікарі, які супроводжують вагітну, повинні повідомити про виявлений у неї ВГС фахівців, які надають медичну допомогу новонародженим, щоб продовжити тестування дитині у рекомендовані терміни та відділ охорони здоров’я для відстеження контактів і призначення тестування;
Інформація щодо впливу на плід:

Ретроспективне дослідження в групі Rh-негативних жінок, які випадково інфікувались ВГС через партію зараженого анти-D імуноглобуліну не виявило підвищення частоти самовільного переривання вагітності, акушерських ускладнень, зменшення ваги новонароджених.

Серед 506 малюків гепатит С-позитивних матерів відзначено підвищення частоти низької ваги новонароджених (співвідношення шансів OR 2,17, 95% ДІ 1,24-3,8), потреби в допоміжній вентиляції (OR 2,37, 95% ДІ 1,46-3,85), госпіталізації в реанімаційне відділення (OR 2,91, 95% ДІ 1,86-4,55).

Згідно з іншим дослідженням матері з ВГС мають вищий ризик передчасних пологів (OR 1,40, ДІ 1,15-1,72), у немовлят ризик неуточнених вроджених вад (OR 1,55, 95% ДІ, 1,14-2,11).

Ще в одному дослідженні материнська інфекція асоціювалась з підвищеним ризиком передчасних пологів (aRR 1,32, 95% ДІ 1,08-1,60) та смерті у віці 7-27 днів життя (aRR 3,79, 95% ДІ: 1,07-13,39). Діти жінок з гепатитом С частіше мали неврологічні захворювання (OR 1,22, 95% ДІ, 1,03- 1,44) та проблеми з вигодовуванням (OR 1,32, 95% ДІ, 1,06-1,64).

Функція печінки матері.

Опитування 29 гепатит С позитивних жінок не продемонструвало ані погіршення стану печінки, ані вищу частоту акушерських ускладнень. Два інші дослідження приймали до уваги концентрацію амінотрасферази в сироватці в якості індикатора функції печінки і виявили тимчасове підвищення показника після пологів, що припускає запальний процес.

В ході одного з досліджень проводилась біопсія печінки в двох групах з 12 ВГС позитивних жінок. В одній з груп жінки народжували між процедурами біопсії. Результати припустили довготривале погіршення функції печінки після пологів. Незрозуміло, чи можна застосувати результати цієї малої вибірки до інших жінок. Також описано випадок спонтанного покращення після вагітності. Частка жінок з підвищеним рівнем трансаміназ зменшилась з 56,4% на першому місяці вагітності до 7,4% в ІІІ триместрі, а після пологів цей показник знову зростав до 54,5% без супутніх змін частки жінок з вірусемією. Інші дослідники повідомили, що у матерів з ВГС спостерігається 23-кратне підвищення ризику внутрішньопечінкового холестазу та двократне ризику передчасних пологів (до 37-го тижня).

Вертикальна трансмісія.

Вірус може передаватись від матері до немовляти. На думку комітету з акушерської практики американського коледжу акушерів та гінекологів (Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists) на частоту вертикальної трансмісії головним чином впливає рівень вірусемії у матері під час пологів.

Виходячи з результатів аналізу 75 дітей, народжених інфікованими ВГС жінками, жінка, яка вже до цього народжувала інфіковану ВГС дитину, не мала вищого ризику для наступної дитини.

Якщо мама має супутню ВІЛ-інфекцію, то зростає ризик трансмісії ВГС. Ризик трансмісії без супутньої ВІЛ-інфекції коливається в межах 4,5-6,7%, а з супутньою ВІЛ-інфекцією сягає до 18%. Жінки з супутньою ВІЛ-інфекцією у випадку кесаревого розтину на 60% рідше мали ВГС-інфіковану дитину, в порівнянні з вагінальними пологами (OR 0,36, P = 0,01). Проте інше дослідження не виявило істотної різниці в трансмісії в залежності від способу народження та ВІЛ статусу. Третє повідомлення виявило знижений ризик трансмісії у випадку проведення кесаревого розтину перед розривом мембран, але не при ургентній процедурі. Щодо третього повідомлення, то автори і коментатори погодились, що цієї інформації недостатньо для рутинного призначення оперативного родорозрішення навіть у ВГС-інфікованих жінок з перинатальною вірусемією.

Системний огляд 2013 року не визнав кесаревий розтин ефективним у зменшенні трансмісії. Імунологічні ознаки впливу ВГС виявлено у 18 з 32 неінфікованих дітей з пренатальним впливом.

Аналіз довготривалого спостереження за 31 дитиною від ВГС позитивних матерів: 3 дитини ВГС позитивні у віці 4-5 років життя, одна дитина з клінічними ознаками інфекції.

Гепатит С під час вигодовування:

Грудне вигодовування не вважається шляхом передачі інфекції, якщо тільки соски не мають тріщин і не кровоточать.

Один з аналізів грудного молока від серопозитивних жінок виявив вірус в молоці тільки на фоні дуже високих титрів ВГС антитіл – це 10% перевірених жінок.

У 1999 році комітет з акушерської практики Американського коледжу акушерів та гінекологів дійшов висновку, що грудне вигодовування не підвищує ризику передачі гепатиту С до немовляти, а дослідження 2001 року додало, що супутнє ВІЛ-інфікування збільшує ризик інфікування ВГС (OR 6,41, P = 0,03).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив на чоловіків.

Центри допоміжних репродуктивних технологій розробили стратегії мінімізації ризику передачі ВГС від інфікованих чоловіків з неплідністю потомству. У інфікованих чоловіків концентрація в сироватці тестостерону є нижчою, показники спермограми змінені (концентрація та рухливість сперматозоїдів). Деякі дослідження виявили вищі титри антиспермальних антитіл у ВГС позитивних чоловіків без асоціації з вірусним навантаженням, показниками спермограми.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” http://www.reprotox.org.
  2. Test for Hepatitis C During Every Pregnancy. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
  3. HCV in Pregnancy. HCV Guidelines. Recommendation for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C.
  4. Hepatitis C. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ).
  5. Гепатит С. Центр громадського здоров’я України.
  6. Hepatitis C: Treatment. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
  7. Hepatitis C Disease Reference Guide. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
  8. Teratology and Drugs in Pregnancy. Niebyl, J, Simpson, J,  Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228)2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
  9. Hepatitis C | HCV. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
  10. Teratology Primer, 3rdEdition. Society for Birth Defects Research and Prevention”.
  11. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
  12. Вірусний гепатит С. Клінічна настанова, заснована на доказах. ДЕЦ МОЗ України ДУ «Центр громадського здоров’я МОЗ України».
  13. HCV Medications. Інформація з сайту “Hepatitis C Online”.
  14. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat. New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review. Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232.

 

Адаптовано 15.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 15.08.2022 р.

РИБАВІРИН

Назва англійською мовою: ribavirin.
Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Покази: хронічний вірусний гепатит С – ефективний тільки в комбінації з рекомбінантним інтерфероном альфа (пегільований інтерферон альфа).

Це синтетичний аналог нуклеозидів із широким спектром противірусної активності проти ДНК- та РНК-вірусів.

Альтернативні назви / синоніми:

Віразол, ребетол, модериба, рібасфер, копегус, рибамідил. Комбінований препарат: ребетрон (рибавірин та інтерферон альфа).

Діюча речовина: рибавірин.
Рекомендації при вагітності: протипоказаний.
Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людинипотенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рибавірин може зашкодити плоду, якщо мама або батько отримують таке лікування, а саме, спричинити вроджені вади, самовільні переривання, загибель плода.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози.

Рекомендації/застороги:

  • Жінкам: не приймати рибавірин в період вагітності, починати лікування після негативного тесту на вагітність, також слід робити тести на вагітність протягом лікування і протягом 6 місяців після останньої дози;
  • Чоловікам: не приймати рибавірин, якщо партнерка вагітна;
  • І жінкам, і чоловікам використовувати ефективну контрацепцію (подвійну) ще 6 місяців після останньої дози;
  • Негайно повідомити лікаря у випадку непланованої вагітності на фоні лікування жінки або майбутнього батька;
  • Грудне вигодовування може не бути безпечним;

Проте випадкове використання в І триместрі не є виправданням перериванню вагітності через ризик для плода, в цьому випадку слід провести детальне ультразвукове обстеження плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Практично всі дослідження в експериментальних тварин продемонстрували ембріолетальність та тератогенність, залежні від доз, значно нижчих від рекомендованої для людини. У потомства хомяків, щурів, кролів відзначали вади черепа, піднебіння, очей, щелепи, кінцівок, скелету, шлунково-кишкового тракту.

Інформація щодо впливу на плід:

Рибавірин доступний у пероральній, внутрішньовенній та інгаляційній формах.

Період напіввиведення з плазми становить 12 днів, але препарат може знаходитись поза плазмою, наприклад, в еритроцитах, навіть до 6 місяців.

У 1988 році Центри з контролю та профілактики захворювань в США (CDC) визнали рибавірин протипоказаним в період вагітності. Оприлюднено заяву про вплив інгаляційного рибавірину на медичний персонал, тобто, вагітні медичні працівниці мають потенційний ризик впливу під час безпосереднього догляду за пацієнтами, які отримують рибавірин  через кисневий намет або небулайзер і повинні бути інформовані і проконсультовані щодо мір для зниження цього ризику, аж до зміни посади.

Повідомляється про 13 вагітних та породілль, госпіталізованих через кір, 10 з них лікували з приводу пневмоніту та /або важкого перебігу в ІІ чи ІІІ триместрах аерозолем рибавірину. Одну жінку лікували 5 днів перед медичним абортом через погіршення стану дихальної системи на 21-му тижні вагітності. 9 жінок народили здорових дітей з оцінкою за шкалою Апгар 7-9 та 8-10 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно.

Клінічні випадки.

  • 34-річна жінка на 33 тижні вагітності отримувала лікування інгаляційним рибавірином з приводу грипозної пневмонії, ускладненої дихальною недостатністю. Незабаром після лікування проведено кесаревий розтин через погіршення кардіопульмональних показників. Народилась здорова дівчинка, яка нормально розвивалась у віці 1-го року.
  • 36-річна жінка з не діагностованою вагітністю в терміні 7 тижнів отримала 3 ін’єкції рибавірину по 200 мг за 3 дні з приводу важкого гострого респіраторного синдрому (SARS). SARS подолали, вагітність протікала без ускладнень, народилась здорова дівчинка вагою 3350 грам та нормальними показниками за шкалою Апгар. При огляді у віці 8-ми місяців дитина розвивалась нормально.
  • У 2001 році повідомили про двох чоловіків з хронічним гепатитом С, яких лікували комбінацією рибавірину (800 мг та 1200 мг/день) та інтерферону α-2a (мільйон одиниць через день). Після 5 місяців такого лікування дружини пацієнтів завагітніли і обидві народили доношених здорових малюків, які нормально розвивались у віці 4 місяців.
  • Описано результат вагітності, коли майбутній батько лікувався інтерфероном α-2b (3 мільйони одиниць тричі на тиждень) та рибавірином (1000 мг/день) протягом 4 тижнів перед останньою менструацією та надалі протягом вагітності. Народився здоровий доношений хлопчик вагою 3380 грам, без вроджених вад. В даному випадку не вистачає інформації про кількість рибавірину в спермі.
Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання рибавірину в період грудного вигодовування. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока людини, але довгий період напіввиведення не виключає цього. Виробник рекомендує через потенційний ризик для немовляти обирати або лікування, або грудне годування, виходячи з потреб та стану матері.

Не проводилось досліджень в період лактації у жінок, лікованих від гепатиту С.

Проте рибавірин вводиться інгаляційно немовлятам безпосередньо для лікування респіраторно-синцитіальної інфекції. Кількість рибавірину в грудному молоці видається меншою від отримуваної малюками при лікуванні. Вірус гепатиту С не передається з грудним молоком, він інактивується в молоці. CDC рекомендують матерям з гепатитом С утримуватись від грудного вигодовування, якщо їхні соски мають тріщини або кровоточать. Не зовсім ясно, чи це стосується матерів, які лікуються з приводу гепатиту С. Дітей, народжених матерями з гепатитом С слід тестувати на цю інфекцію. Оскільки материнські антитіла присутні у новонародженого перші 18 місяців життя і до появи в дитини імунологічної відповіді рекомендовано провести тестування нуклеїнових кислот.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
  3. Ribavirin Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
  4. Ribavirin. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine.
  5. The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
  6. Ribavirin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
  7. Ribavirin. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
  8. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

 

Адаптовано 15.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 15.08.2022 р.

ДАНТРОЛЕН

Назва англійською мовою: dantrolene.
Група/призначення: міорелаксант.

Призначається в якості релаксанта скелетних м’язів для лікування спастичності м’язів (ригідність і спазми), спричиненої певними станами, такими як ураження спинного мозку, інсульт, дитячий церебральний параліч, розсіяний склероз.

Дантролен також використовується для лікування і профілактики спастичності, спричиненої злоякісною гіпертермією (швидке підвищення температури тіла та виражене скорочення м’язів внаслідок застосування певних типів анестезії).

Міорелаксанти протипоказані в період вагітності, за винятком ургентних випадків.

Альтернативні назви / синоніми:

Дантріум, ревонто, ріанодекс.

Діюча речовина: дантролен.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – призначати тільки в ургентних випадках (злоякісна гіпертермія).

Рекомендації при лактації:

Утримуватись від грудного вигодовування – не рекомендовано.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у вагітних обмежений кількістю випадків та періодом застосування – незадовго до пологів. Не повідомляється про несприятливий вплив на плід або новонародженого. Співвідношення ризик : користь від застосування ще не встановлено. Відсутня інформація про використання препарату у вагітних жінок в І та ІІ триместрах.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів та кролів з дозами, які у 7 разів перевищували пероральну рекомендовану для людини продемонстрували ембріолетальність та зниження рівня виживання дитинчат. Не відзначено підвищення частоти вроджених вад, діагностовано підвищення частоти малих скелетних варіацій, які пов’язали з материнською токсичністю. У вагітних овець дози, порівняльні з використовуваними у людини не призводили до несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

В акушерстві єдиним показом до використання дантролену є попередження або лікування злоякісної гіпертермії.

Відсутні повідомлення про використання препарату з приводу спастики м’язів в І та ІІ триместрах вагітності. Три дослідження інформують про трансфер дантролену через плаценту у людини, співвідношення пуповина : сироватка матері становило 0,29-0,69.

Двох жінок зі схильністю до злоякісної гіпертермії (malignant hyperthermia susceptibility) лікували пероральними дозами дантролену перед процедурою кесаревого розтину. Одна жінка отримувала 100 мг двічі на день протягом 3 днів перед плановою індукцією пологів. Друга жінка отримала 150 мг на початку пологів та другу дозу 100 мг через 6 годин. Обом жінкам провели кесаревий розтин. Жодна з жінок не зазнала впливу препаратів-тригерів злоякісної гіпертермії, також не виявлено ускладнень у жінок і немовлят. Концентрація препарату в пуповині та крові двох жінок була наступною: 0,40 та 1,38 мкг/мл (співвідношення 0,29) і 1,39 та 2,70 мкг/мл (0,51) відповідно.

Друге повідомлення описало профілактичне використання дантролену, призначеного як одногодинна внутрішньовенна інфузія (2,2 мг/кг) за 7,5 годин до вагінальних пологів під епідуральною анестезією, народилась здорова дитина. У матері виявили схильність до злоякісної гіпертермії при попередній біопсії м’язів. На момент пологів концентрація дантролену в пуповині та крові матері становила 2,1 та 4,3 мкг/мл відповідно, співвідношення 0,48. У матері проявів злоякісної гіпертермії не було, в новонародженого не виявлено пригнічення дихання чи м’язової слабкості.

Дослідження, опубліковане у 1988 році, описало 20 вагітних зі злоякісною гіпертермією з використанням дантролену в дозі 100 мг/день протягом 5 днів перед пологами та 3 дні після пологів. Трьом жінкам провели кесаревий розтин. Оскільки діагнози жінок були відомі, їм не призначали препарати, які є тригерами і, таким чином, не спостерігали ознак синдрому. До та після прийому дантролену плоди мали нормальні біофізичні профілі. Середня концентрація дантролену перед пологами у матері становила 0,99 мкг/мл, а в крові – 0,68 мкг/мл, співвідношення 0,69. Середній період напіввиведення дантролену в сироватці новонародженого становить 20 годин. Поглиблене тестування новонароджених до 3 днів після народження не виявило несприятливих наслідків від препарату.

Жінці із злоякісною гіпертермією, підтвердженою біопсією м’язів, призначили профілактично 600 мг дантролену зростаючими дозами за 3 дні перед повторним кесаревим розтином. Під час першого хірургічного втручання розвинулась злоякісна гіпертермія, але не цього разу. З немовлям все було гаразд.

Ані у плодів, ані у новонароджених з впливом дантролену невдовзі перед пологами не відзначали ускладнень, спричинених препаратом, але деякі дослідники не рекомендують профілактичне застосування через відсутність підтвердженої безпечності для плода та тому, що рівень злоякісної гіпертермії у пацієнтки під анестезією є низьким.

Новіші дослідження наводять частоту злоякісної гіпертермії: 1/12000 анестезій у дітей і 1/40000 у дорослих. Рекомендується уникати призначення анестетиків, які можуть відігравати роль тригера злоякісної гіпертензії, проводити ретельний моніторинг в пологах, бути готовим до надання допомоги у випадку ускладнень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дантролен проникає до грудного молока. У 37-річної жінки при ургентному кесаревому розтині під загальною анестезією (сукцинілхолін, тіопентал, оксид азоту, кисень, ізофлуран) розвинулась тахікардія, респіраторний ацидоз, гіпертермія. Після пологів і перерізання пуповини було призначено внутрішньовенно 160 мг дантролену. Протягом наступних 3 днів жінці поступово знижували внутрішньовенну дозу: 560 мг в 1-й день, 320 мг на 2-й і 80 мг на 3-й день.  Протягом цих днів не проводилось грудне вигодовування. Було отримано 7 зразків грудного молока  за 84 години після першої дози. Концентрація дантролену в грудному молоці коливалась від максимального рівня 1,2 мкг/мл (на 2-й день, через 36 годин після першої дози, всього на цей момент отримано 720 мг препарату) до 0,05мкг/мл на 3-й день (загальна отримана доза 1120 мг). Період напіввиведення з молока становив 9,02 години. Таким чином, якщо почекати 2 дні після останньої дози дантролену, щоб розпочати грудне вигодовування, ризик для немовляти буде незначним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
  3. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Dantrolene Use During Pregnancy.
  4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Dantrium IV (Dantrolene Sodium for Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning.
  5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Dantrolene.
  6. Wong C. Analgesia and Anesthesia for Labor and Delivery. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10216.
  7. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.

 

Адаптовано 11.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.08.2022 р.

ЗЛОЯКІСНА ГІПЕРТЕРМІЯ ТА ВАГІТНІСТЬ

Назва англійською мовою: Malignant Hyperthermia (MH).
Альтернативна назва/синоніми: злоякісна гіперпірексія (Malignant Hyperpyrexia), гіпертермія наркозу (Hyperthermia of anesthesia).

Злоякісна гіпертермія (ЗГ) – це фармакогенетичний розлад, який маніфестує у вигляді гіперметаболічної відповіді скелетних м’язів на летючі анестетичні гази для інгаляційного наркозу, такі як  галотан, ізофлуран, севофлуран, десфлуран, енфлуран, ефір для наркозу (діетиловаий етер) та деполяризуючий міорелаксант сукцинілхолін, також рідко на стресові фактори – інтенсивні фізичні навантаження та спеку.

Характеристики:

  • Частота коливається від 1 : 10000 до 1 : 250000 анестезій, справжня поширеність значно вища – 1 : 400 осіб.
  • Типові ознаки ЗГ: гіпертермія, тахікардія, тахіпное, підвищене утворення вуглекислого газу, підвищення споживання кисню, ацидоз, гіперкаліємія, ригідність м’язів, рабдоміоліз.
  • Синдром без лікування є летальним.
  • Причина – мутація в генах RYR1(найчастіше) та CACNA1S і STAC3.
  • Тип успадкування аутосомно-домінантний.
  • Лікування: дантролен.

Тестування:

  • біопсія м’язів з оцінкою м’язової контрактури біоптату під дією галотану/фторотану та кофеїну. Галогени і кофеїн знижують поріг збудливості м’язового волокна. Тест має 100 % чутливість та 85 % специфічність.
  • ДНК-діагностика з виявленням патогенних мутацій одного з вищезгаданих генів

Позитивні результати тестування свідчать про наявність схильності до злоякісної гіпертермії (malignant hyperthermia susceptibility, MHS). В більшості випадків будь-які симптоми відсутні до моменту впливу певних анестетичних препаратів.

Ознаки ЗГ у індивіда, схильного до ЗГ з’являються під час анестезії або під час відновлення незабаром після хірургічного втручання.

Основними загальновідомими тригерами є інгаляційні анестетики, але є докази того, що сучасні препарати також можуть викликати реакції ЗГ, в деяких випадках із затримкою маніфестації – через кілька годин після анестезії.

Злоякісна гіпертермія під час вагітності (короткий висновок):

Ведення вагітності:

Якщо вагітна зі схильністю до ЗГ потребує не ургентного хірургічного втручання, слід призначати анестетики, які не є тригерами ЗГ (місцеві, блокада нервів, епідуральна, спінальна або внутрішньовенна анестезія). В пологах настійно рекомендується використовувати епідуральну анестезію.

У випадку показів до кесаревого розтину жінці без епідурального катетеру рекомендовано застосувати нейроаксіальну анестезію (спінальну, епідуральну, комбіновану спінально-епідуральну) при відсутності протипоказів. Якщо показана загальна анестезія слід використати внутрішньовенну анестезію з підготованим  наркозним апаратом на випадок ймовірної схильності до ЗГ осіб.

Інформація щодо впливу на плід:

Важливі факти:

Є дві різні ситуації, коли схильність до ЗГ має значення для вагітної:

  1. Відомо, що вагітна має схильність до ЗГ або така схильність підозрюється; плід також може мати таку схильність;
  2. Плід може мати схильність до ЗГ, але вагітна ні, тобто відомо, що батько має схильність або такий стан підозрюється;

Підготовка до анестезії:

  • Головним фактором успішності та безпечності процедури є ретельна підготовка. Настійно рекомендується складати план ведення анестезії в антенатальному періоді, якщо вагітна або плід мають підтверджену схильність до ЗГ або такий стан підозрюється (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Не менш важливим є інформування команди анестезіологів, як тільки вагітна з ймовірною схильністю до ЗГ або плід з такою підозрою поступає в пологове відділення (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Коли команду анестезіологів повідомили про вагітну або плід зі схильністю до ЗГ, лікарі повинні переконатись, чи можна застосувати загальну анестезію без препаратів-тригерів у випадку показів до кесаревого розтину. Це включає підготовку анестезіологічної станції відповідно до настанов європейської групи ЗГ (The European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Після початку пологів слід розглянути можливість ранньої епідуральної аналгезії при запланованих спонтанних пологах, оскільки її можна швидко замінити на епідуральну анестезію для термінового кесаревого розтину (дуже високий ступінь консенсусу).

Бажана анестезія при процедурі кесаревого розтину у випадку схильності до ЗГ у мами або плоду:

  • Перевагу слід надавати нейроаксіальній анестезії у всіх випадках кесаревого розтину при відомій або підозрюваній схильності до ЗГ матері або плода, за винятком ситуації, коли за акушерськими показами є потреба у загальній анестезії або протипоказання до нейроаксіальної блокади (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Регіональну анестезію можна доповнити будь-яким внутрішньовенним препаратом, який зазвичай використовується за таких обставин (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Кесаревий розтин та неакушерські хірургічні втручання проводити під загальною анестезією, якщо вагітна або плід мають підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ;
  • Якщо необхідна загальна анестезія, то її слід проводити під безпосереднім наглядом досвідченого анестезіолога (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Заборонено застосовувати сукцинілхолін та/або леткі інгаляційні препарати (дуже високий ступінь консенсусу);
  • Для індукції та підтримки анестезії можна використовувати наступні препарати: пропофол, барбітурати, кетамін, етомідат (дуже високий ступінь консенсусу);
  • За показами можна застосовувати будь-який опіоїд для доповнення анестезії (дуже високий ступінь консенсусу);
  • EMHG рекомендує досягати розслаблення м’язів для полегшення інтубації трахеї за допомогою недеполяризуючих нервово-м’язових блокаторів – бажано рокуронію (1 мг/кг ідеальної маси тіла) з сугамадексом 16 мг/кг.
  • З міркувань загальної безпеки рекомендується, щоб анестезіолог використовував для процедури комбінацію не тригерних препаратів, з якою він найбільше знайомий (дуже високий ступінь консенсусу).

Зауваги

Використання сукцинілу, якщо ризик ЗГ є тільки у плода.

Наразі дискутується питання, коли тільки плід має підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ, оскільки батько має підтверджену або підозрювану схильність до ЗГ і не має підозри щодо вагітної чи можна розглядати використання сукцинілу, позаяк дуже мала його частка проникає через плаценту. EMHG не досягла консенсусу  щодо такого твердження, наводячи такі аргументи: невизначеність щодо кількості сукцинілхоліну, який може проникати через плаценту; наявність альтернатив сукцинілу; це ускладнює настанови.

Лікування реакції/кризу ЗГ: ургентно – внутрішньовенно дантролен – препарат вибору.

Злоякісна гіпертермія під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
    1. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Malignant hyperthermia Disease Reference Guide.
    2. The European Malignant Hyperthermia (MH) Group – https://www.emhg.org/recommendations-1/mh-during-pregnancy.
    3. Malignant Hyperthermia Susceptibility – GeneReviews®.
    4. Malignant Hyperthermia: An Overview – U.S. Pharmacist monthly journal online.
    5. Wong C. Analgesia and Anesthesia for Labor and Delivery. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10216.
    6. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, Bulger T, Stowell K. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015 Aug 4;10:93. doi: 10.1186/s13023-015-0310-1. PMID: 26238698; PMCID: PMC4524368.

 

Адаптовано 11.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 11.08.2022 р.

РОЗСІЯНИЙ СКЛЕРОЗ ТА ВАГІТНІСТЬ

Назва англійською мовою: Multiple Sclerosis (MS).

Розсіяний склероз (РС) є аутоімунним захворюванням, при якому імунна система організму атакує власну центральну нервову систему (головний та спинний мозок). Імунна система атакує та руйнує мієлін нервових волокон (мієлін оточує та ізолює нерви). Руйнування мієліну призводить до спотворення або переривання нервових імпульсів у напрямку до головного мозку та зворотному, а це, в свою чергу проявляється різноманітними симптомами (втома, оніміння або поколювання, слабкість, запаморочення або вертиго, статева дисфункція, біль, емоційна нестійкість, труднощі при ході, м’язові спазми, проблеми із зором, проблеми з сечовим міхуром або кишечником, когнітивні зміни, депресія)

Особливості:

  • Люди, які палять мають більшу ймовірність захворіти і у них РС протікає важче та прогресує швидше;
  • РС частіше зустрічається серед представників європейської раси;
  • РС зустрічається втричі частіше у жінок,
  • В переважної більшості жінок РС маніфестує до менопаузи (певна роль гормонів);
  • РС переважає в осіб репродуктивного віку (від 20-ти до 50-ти років);
  • В світі хворіє 2,8 млн. людей.

За статистикою США: ймовірність виникнення розсіяного склерозу становить 1 з 750. Ризик підвищується на 5% у випадку наявності захворювання у родича першого ступеня спорідненості (один з батьків, брат, сестра), у монозиготних близнюків у випадку діагностики в одного з близнюків – на 25%.

Розрізняють наступні основні типи РС:

  1. рецидивуючо-ремітуючий РС – РРРС (Relapsingremitting multiple sclerosis (RRMS, RRMS or RMS) – 85% всіх випадків – чередування рецидивів і ремісії;
  2. первинно прогресуючий РС – ППРС (Primaryprogressive multiple sclerosis (PPMS, PPMS) – погіршенням неврологічної функції («накопичення інвалідизації»);
  3. вторинно прогресуючий РС – ВПРС (Secondaryprogressive multiple sclerosis (SPMS, SPMS) – у більшості випадків ППРС переходить в ВПРС;
  4. прогресивно рецидивуючий РС – ПРРС (Progressiverelapsing multiple sclerosis (PRMS, PRMS)– 5% пацієнтів.

Також виділяють клінічно ізольований синдром (КІС), (Clinically Isolated Syndrome, CIS) – один з варіантів дебюту РС.

Підходи до лікування (детальніше в кінці розділу Інформація щодо впливу на плід з переліком препаратів):

  • Модифікація перебігу РС – хворобо-модифікуюча терапія (ХМТ);
  • Лікування рецидивів – високі дози кортикостероїдів;
  • Симптоматичне лікування;
  • Реабілітація (фізичної форми та контроль рівня енергії);
  • Емоційна підтримка
Розсіяний склероз під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при РС все ще залишається суперечливим питанням. РС не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад, репродуктивних втрат, передчасними пологами. РС істотно не порушує фертильності, не впливає на розвиток плода, перебіг вагітності, пологів. Проте, повідомляється про вищу частоту в цій когорті використання кесаревого розтину, допомоги в пологах, передчасних пологів, нижчої ваги новонароджених.

РС слід розглядати з позиції хворобо-модифікуючої терапії (ХМТ), (disease modifying treatment, DMT) та високоефективної хворобо-модифікуючої терапії (highly effective disease-modifying treatment (H-DMT).

Основні положення клінічних настанов [американського] національного інституту передового досвіду охорони здоров’я та догляду (NICE, National Institute for Health and Care Excellence, 22 June 2022) – інформація та підтримка осіб, які планують вагітність або вже вагітні, рекомендації для медичних працівників:

  1. Невдовзі після постановки діагнозу РС та через регулярні проміжки часу запитуйте пацієнтку, чи планує вона створити або розширити свою сім’ю, зараз чи в майбутньому, якщо так, то планує вагітність чи усиновлення (оновлення 2022).
  2. Пояснюйте пацієнтам з РС, що вони повинні обговорити зі своїм лікуючим лікарем плани щодо створення/розширення сім’ї та настання вагітності. Зокрема, переконайтеся, що жінки, які приймають ХМТ, розуміють, що повинні негайно повідомити лікуючого лікаря про свій план завагітніти або якщо вже вагітні (оновлення 2022).
  3. Роз’яснюйте пацієнткам з РС та їхнім партнерам, якщо це буде доречним, що діагноз РС не повинен завадити планувати сім’ю/вагітність. Надайте можливість проконсультуватися зі спеціалістом в галузі РС для відповідей на будь-які можливі запитання, наприклад, наступні:
    • що фертильність не порушується;
    • що вагітність може буди добре контрольованою;
    • який ризик для дитини щодо РС;
    • прийом вітаміну D* та фолієвої кислоти** перед та під час вагітності;
    • про заміну медикаментів перед та під час вагітності;
    • що вагітність не прискорює прогресування РС;
    • що рецидиви можуть зменшуватись в період вагітності та можуть наростати в наступні після пологів 3-6 місяців перед повернення до рівня, що спостерігався до вагітності;
    • що доступні варіанти ведення пологів і знеболення, включно з епідуральною анестезією, не залежать від наявності РС;
    • що грудне вигодовування є безпечним, якщо не приймати ХМТ;
    • можливість підтримки та супроводу;

* питання ролі вітаміну D в РС продовжують вивчати; відомо, що у випадку дефіциту вітаміну D ймовірність виникнення РС є вищою, а у пацієнтів з РС низький рівень негативно впливає на активність процесу; деякі дослідження з’ясували, що 75-80% осіб з РС мають низький рівень вітаміну D; рекомендовано підтримувати середній або високий рівень вітаміну, додаючи до 4000 МО D3 щодня;

** роль фолієвої кислоти розглядається разом з рівнем гомоцистеїну, слід визначати рівень фолієвої кислоти; нові дослідження виявили, що вітаміни B9 (фолієва кислота) та B12 можуть покращувати якість життя при РС.

Тобто, жінок репродуктивного віку з РС слід запитувати про їхні плани щодо планування вагітності в момент встановлення діагнозу або якнайскоріше після цього. Таку розмову повинні ініціювати лікарі: про пов’язані ризики, перебіг захворювання, вплив та безпечність лікування в період вагітності та грудного вигодовування, включно з хворобо-модифікуючою терапією (ХМТ). Згідно з останніми опитуваннями більшість жінок відчувають, що не отримали коректної інформації про потенційний тератогенний вплив ХМТ. Планування вагітності повинно стати важливим елементом призначення початкової терапії, слід рекомендувати заплановану вагітність.

Інформація щодо впливу на плід:

Ризик розвитку РС знижується в період вагітності. Згідно з рядом повідомлень ризик зростає після пологів, а інші дослідники вважають, що не має різниці між преконцепційним і постпологовим періодами.

Дані Данського реєстру РС свідчать про те, що наявність дітей знижує ймовірність виникнення РС приблизно на 46% у жінок, але не у чоловіків в наступні 5 років. Інші вчені (Ponsonby зі співавторами) отримали аналогічні дані – 49% зменшення ризику першої клінічної атаки для кожної наступної дитини.  Останні дослідження з’ясували затримку понад 3 роки в розвитку РС у жінок з вагітностями та народженими дітьми в анамнезі в порівнянні з жінками, які ніколи не вагітніли. Залишається незрозумілим природа цього протекторного ефекту – чи це результат стану тимчасової імунної толерантності  в період вагітності, чи упередженість при продромальних симптомах РС, яка призводить до вибору відмови від дітей.

Незважаючи на визнання періоду вагітності стабільним щодо прогресування/рецидивів РС, приблизно у 15-30% вагітних жінок присутні рецидиви. До факторів, які асоціюються з вищим ризиком рецидивів в період вагітності, належать наступні: наявність рецидивів за рік до вагітності, гірший стан (інвалідність) на момент вагітності, поява рецидивів після припинення ХМТ перед вагітністю,  вік до 35 років, використання в преконцепційному періоді високоефективних ХМТ препаратів, особливо блокаторів клітинного обміну – наталізумабу або фінголімоду – з довшим періодом виведення.

До 30% пацієнток переживають рецидив в перші 3 місяці після пологів і 50% – в перші 6 місяців після пологів. Але новіші популяційні дослідження припустили, що ризик післяпологових рецидивів є нижчим.  Післяпологові рецидиви є важчими, аніж атаки до вагітності і підвищують ризик інвалідності. Фактори виникнення післяпологових рецидивів аналогічні описаним вище факторам виникнення рецидивів в період вагітності.

Більшість поточних знань про перебіг РС у вагітних та породіль було отримано в ході мультицентрового дослідження вагітності при РС – першого проспективного дослідження, покликаного вивчити зв’язок між вагітністю та РС. Були залучені неліковані жінки з РС, переважно першовагітні. Продемонстровано зниження на понад 70% річного рівня рецидивів (the annualized relapse rate (ARR) в період вагітності, що перевищує будь-який терапевтичний ефект, зареєстрований на сьогодні, а в перші 3 місяці після пологів ARR  істотно зростав. Сумарний ARR за 9 місяців вагітності та перші 3 місяці після пологів був аналогічним показнику в преконцепційному періоді. Численні наступні дослідження та 3 мета-аналізи підтвердили зниження ризику рецидивів в період вагітності та істотне зростання після пологів в порівнянні з преконцепційним періодом та вагітністю. Цю закономірність також продемонстрували дослідження МРТ, показавши післяпологове зростання Т2 та посилених гадолінієм уражень.

Різні імунологічні зміни в період вагітності можуть пояснити позитивний вплив на перебіг захворювання. Основним поясненням є вплив естрогену та прогестерону на баланс Т-хелперних клітин 1-го та 2-го типів, що перенаправляє імунну відповідь на переважну відповідь Т2 зі збільшенням протизапальних цитокінів.

Дослідження в західній частині Австрії проаналізувало 387 вагітностей 239 жінок з рецидивуючо-ремітуючим РС з 1 або більше вагітністю, в яких діагноз РС було встановлено більше, ніж за рік до запліднення і яких спостерігали 2 та більше років після пологів. Рівень рецидивів та показники розширеної шкали оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale (EDSS) порівнювали з аналогічними показниками за рік до концепції, під час вагітності, через 2 роки після пологів. Результати продемонстрували, що ризик рецидивів та інвалідизації в період вагітності були передбачені активністю рецидивів перед заплідненням, вищими показниками EDSS на момент запліднення, використанням високоефективної ХМТ перед заплідненням, подовженим періодом виведення препаратів. Післяпологові рецидиви та прогресування інвалідності асоціювались з активністю рецидивів в преконцепційному періоді та під час вагітності, використанням високоефективної ХМТ перед заплідненням. Раннє відновлення ХМТ знижує ризик післяпологових рецидивів. Автори дійшли висновку щодо необхідності застосування персоналізованого підходу у плануванні вагітності у жінок з РС під час лікування високоефективними ХМТ препаратами. Видається доцільним підтримувати пацієнтку на наталізумабі ближче до запліднення, а потім якнайшвидше після пологів відновлювати лікування для зниження істотного ризику реактивації на ранніх термінах вагітнсті та після пологів.

Згідно з вищезгаданими клінічними настановами, деякі препарати ХМТ не слід приймати в період вагітності через ризик для плода.

Ретроспективне дослідження використало дані мультицентрового реєстру вагітностей жінок з РС за 2008-2016 роки. Жінки з рецидивуючо-ремітуючим РС зупинили ХМТ з наміром завагітніти. Проаналізовано період за 1 рік та 3 роки до зупинки лікування, під час вагітності та 1 рік після пологів. Автори дійшли висновку, що призупинка ХМТ (переважно імуномодулятори) з наміром завагітніти призводила до підвищення частоти рецидивів та прогресування інвалідизації.

Лікування РС

Консультування жінок репродуктивного віку щодо лікування  повинно включати розмову про безпечність ХМТ перед та під час вагітності. В більшості випадків частота рецидивів зменшується в період вагітності, тому жінки можуть припинити лікування, щоб завагітніти. Найвищим ризик рецидивів є у І триместрі, що потрібно врахувати, плануючи вагітність. Як правило, для уникнення тератогенного впливу лікування  ХМТ слід зупинити, принаймні, за 5 максимальних періодів напіввиведення перед заплідненням. Найновіші дані, хоч є ще обмеженими, дозволяють більш конкретно оцінити безпеку ХМТ у вагітних. В ідеалі для оцінки безпеки медикаменту в період вагітності потрібно проаналізувати 1000 випадків, а у І триместрі щонайменше 300. Доступні дані по препаратах наводяться в таблиці 1. Найбільше інформації є щодо ін’єкційних препаратів, включно з глатірамером (копасоном) та інтерферонами бета, якими можна лікуватись до запліднення. Менше даних є про вплив протягом вагітності, оскільки більшість жінок припиняє ХМТ, коли дізнаються про вагітність в І триместрі. Найбільше інформації доступно про вплив протягом всієї вагітності глатірамеру ацетату і він, ймовірно, є безпечним, щоб продовжувати лікування протягом вагітності. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) недавно оновили інструкції до інтерферонів бета 1а, визнавши відсутність підвищення ризику при впливі на ранніх термінах вагітності; на думку EMA їх можна розглядати для вагітних. Очікується оновлення інструкції від FDA для інших інтерферонів бета. Дані щодо пероральних ХМТ є гетерогенними – детальніше в таблиці 1.

Таблиця 1

Рекомендації щодо ХМТ в період вагітності та дані про пренатальний вплив Krysko2021_Article_TreatmentOfWomenWithMultipleSc.pdf
ХМТ (детально в окремих статтях про кожний препарат) Вплив у І триместрі Вплив протягом вагітності Рекомендації до використання перед  та під час вагітності
Використані скорочення: СА-самовільне переривання (аборт); ВВР-вроджена(і) вада(и) розвитку; FDA-управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США; EMA-європейське агентство з лікарських засобів
Глатирамер, Глатирамеру ацетат, копаксон, ін’єкційний Немає підвищеного ризику СА або ВВР (n>2500) Немає підвищеного ризику несприятливих результатів вагітності (n<250) Можна продовжувати до позитивного тесту на вагітність або при активному РС продовжувати протягом вагітності
Інтерферон бета Немає підвищеного ризику СА або ВВР (n>2500) Немає підвищеного ризику несприятливих результатів вагітності (n<100) Можна продовжувати до позитивного тесту на вагітність або при активному РС продовжувати протягом вагітності
Диметилфумарат, пероральний (текфідера) Ризик СА 7% (16/214); ризик ВВР 4% (7/214) Немає даних Припинити після позитивного тесту на вагітність. Припинити у випадку непланованої вагітності. EMA: можна використовувати протягом вагітності, якщо потенційна користь для матері переважає над ризиком для плоду
Окрелізумаб (окревус) Ризик невідомий, ймовірно, подібний до диметилфумарату Немає даних Припинити після позитивного тесту на вагітність. Припинити у випадку непланованої вагітності.
Фінголімод (гіленія) Вдвічі вищий ризик великих ВВР (вроджені вади серця, нирок, кістково-м’язової системи) в реєстрі; n=113 народжених живими – 6,2% великих вад; Novartis Safety Database 3.7% (25/678); програма моніторингу вагітних PRIM – 2% (8/393) Немає даних Зупинити за 2 місяці до запліднення – перейти на інший ХМТ. У випадку непланованої вагітності припинити і провести ультразвукове обстеження органів плоду. EMA: протипоказаний без ефективної контрацепції та протягом вагітності. FDA: ефективна контрацепція та уникнення ще 2 місяці після закінчення лікування.
Сіпонімод (майзент) Ризик невідомий, ймовірно, подібний до фінголімоду Немає даних Припинити за 10 днів до запліднення, вирішити про перехід на інший ХМТ. У випадку непланованої вагітності припинити і провести ультразвукове обстеження органів плоду. FDA: ефективна контрацепція, уникнення вагітності під час лікування та 10 днів після закінчення лікування
Кладрибін (мавенклад) Ризик СА невідомий; n =16 вагітностей – лікування 6 місяців (10 мед. абортів; 2 самовільні викидні; 1 ектопічна вагітність; 3 здорових); n= 8 з пренаталним впливом Немає даних Вагітність безпечна через 6 місяців після останньої дози. Існує взаємодія між оральними контрацептивами та кладрибіном: слід додатково користуватись механічними контрацептивами
Терифлуномід (обаджіо) Ризик СА або ВВР ймовірно не підвищений; n= 369 вагітностей з відомими 355 результатами:  9.0% СА, 5.05% ВВР; n =92, 17.4% СА, 3.7% ВВР; n= 98 – 17.3% СА та  5.2% ВВР; вроджені вади  (4/31; переважно серцеві/органів дихання) та анемія (5/31) Цитопенія, анемія, тромбоцитопенія (4/5), низька вага новонароджених, підвищена частота госпіталізацій 1-го року життя Зупинити перед заплідненням з прискореним виведенням. У випадку непланованої вагітності: зупинити, прискорене виведення, ультразвукове обстеження органів плоду. FDA/EMA: протипоказаний при вагітності
Наталізумаб (тізабрі), інфузія Низький ризик в 10 жінок 1.7–5.3% -кумулятивний ефект місячної дози    очікується (n=1); максимально 0.5% (n= 3) Ймовірно сумісний. Не виявляється в крові новонародженого в період грудного вигодовування (n=2), без анемії в немовлят на грудному вигодовуванні  (2/2)
Ритуксимаб Зниження рівня В-лімфоцитів у новонароджених при пренатальному впливі; ризик СА або ВВР ймовірно не підвищений; n=102 – 12% СА та 4.5% ВВР чи ускладнень. Але нове дослідження  n=74 – ~30% СА і 1/38 народжених живими з перинатальним ішемічним інсультом

(остання доза –  9.5 місяців до запліднення)

Зниження рівня В-лімфоцитів у новонароджених Спробувати завагітніти через 1-3 місяці після останньої дози. Зупинити у випадку настання вагітності. Відновити дозу якщо не наступила вагітність через  6–9 місяців
Окрелізумаб Ризик СА ймовірно не підвищений; n=118 – 54 відомі результати -7.4% (4/54) СА та 3% (1/32 ризик) мертвонароджень Обмежений; 1 випадок впливу в ІІ триместрі – зниження рівня В-лімфоцитів у новонародженого Спробувати завагітніти через 1-3 місяці після останньої дози. Зупинити у випадку настання вагітності. Відновити дозу якщо не наступила вагітність через  6–9 місяців
Алемтузумаб (лемтрада) Не виключається незначно підвищений ризик СА; n=233 – відомі результати щодо 22% СА, 0% ВВР, 0.4% мертвонароджень Немає інформації Спроба завагітніти через 4 місяці після останньої дози. Тест на вагітність перед кожним курсом лікування. Моніторувати функцію щитоподібної залози та антитереоїдні антитіла (повідомлено про плацентарний трансфер антитіл з хворобою Грейвса у новонародженого)

 На думку деяких науковців, жінкам, які планують вагітність одразу після встановлення діагнозу РС, слід відтермінувати початок ХМТ. Проте є ряд аргументів на користь початку ХМТ. Загальновизнано, що ранній початок лікування запобігає тривалій втраті працездатності, а це стосується і жінок, які планують вагітність, яка може тривати до 7 місяців. Наявність рецидивів за рік до вагітності підвищує ризик рецидивів в період вагітності та у післяпологовому періоді, тому стабілізація РС може попередити активацію в зазначені періоди. Таким чином, застосування ХМТ в період преконцепції може захистити від післяпологових рецидивів, використання ХМТ попереджає післяпологові рецидиви при порівнянні з випадками відсутності ХМТ в преконцепційному періоді взагалі.

Можна дійти висновку, що жінкам, які планують вагітність не слід зволікати з початком ХМТ і це слід зробити перед заплідненням, навіть жінкам з м’яким перебігом РС. Рекомендації перед заплідненням: клінічний та МРТ-моніторинг з досягненням стабільності – однорічний без рецидивний період до запліднення при нормальному перебігу РС та дворічний – при високо активному перебігу. Протягом цього періоду слід рекомендувати надійну контрацепцію.

До вибору лікування слід підійти індивідуалізовано, беручи до уваги прогностичні фактори, супутні захворювання, спосіб життя, ризики, пов’язані з лікуванням, уподобання пацієнта і уникнення ризику. З огляду на те, що значна частка вагітностей є непланованою, а невдала контрацепція сягає 10%, навіть, якщо жінка репродуктивного віку не планує вагітності в найближчий час, їй слід рекомендувати початкову ХМТ з нетератогенними препаратами, перед чим провести тест на вагітність.  Наприклад, терифлуномід, фінголімод, сіпонімод, озанімод (зепозія), кладрибін продемонстрували тератогенні ефекти в експериментальних тварин і не можуть призначатись на короткий термін жінкам, які можуть завагітніти. Якщо жінка випадково завагітніла на фоні прийому потенційно «небезпечних» ХМТ, більшість ембріонів розвивались нормально, наскільки це відомо на сьогодні. Тому надзвичайно важливо обережно, індивідуалізовано  консультувати жінок, використавши найновіші дані про безпечність препарату. Медичне переривання вагітності через факт лікування не є необхідним.

Сумніви/відсутність єдиної думки щодо призначення моноклональних антитіл перед вагітністю обумовлені частково і «консервативним» інструкціями до препаратів, наприклад, EMA рекомендує запліднення через 12 місяців після інфузії окрелізумабу, а FDA – через 6 місяців. Жінки з легким перебігом РС можуть обрати припинення ХМТ перед зачаттям. Жінки з менш активним перебігом можуть продовжувати ін’єкційну ХМТ до позитивного тесту на вагітність або протягом вагітності. Слід зважити ризики та користь ХМТ, беручи до уваги обмеженість інформації про вплив після І триместру. Жінкам з більш активним РС або тим, хто припинив ХМТ у зв’язку з реактивацією процесу (фінголімод, наталізумаб) можна рекомендувати високоефективне індукційно/перерване дозування (ритуксімаб, окрелізумаб, алемтузумаб, кладрибін) перед вагітністю з належним періодом виведення, відповідно до препарату, без наступного дозування в період вагітності.

При РРРС можна аналогічно застосувати В-клітинну терапію/терапію виснаження В-клітин (B-cell therapy/ B-cell depleting therapies) перед заплідненням, що потребує ще додаткових досліджень. FDA схвалено два препарати для цієї терапії – окрелізумаб (інфузія) та кесімпта (шприц-ручка). Ці препарати є новими версіями ритуксимабу.

Жінки з агресивним перебігом РС потребують високоефективної ХМТ з рекомендацією відтермінування вагітності на 1-2 роки, до стабілізації. Якщо ж вагітність все-таки очікується в короткий термін, не слід призначати фінголімод і сіпонімод через тератогенний ризик. Щодо наталізумабу – IgG4 гуманізованого моноклонального антитіла – він не проникає через плаценту  до 3-го місяця вагітності і його використання у І триместрі вважається безпечним. Для відновлення імунітету привабливими альтернативами є кладрибін та алемтузумаб, оскільки вони можуть забезпечити довготривалий контроль захворювання після виведення препарату, в той же час запліднення можливе після останньої дози клабрибіну через 6 місяців та алемтузумабу через 4 місяці після закінчення лікування.

Необхідно застосувати індивідуальний підхід до планування вагітності у жінок з РС під час лікування H-DMT. Здається доцільним підтримувати наталізумаб ближче до зачаття та відновлювати прийом препарату в ранній післяпологовий період, щоб зменшити значний ризик реактивації захворювання під час ранньої вагітності та після пологів.

Лікування загострення.

Внутрішньовенне введення кортикостероїдів, таких як метилпреднізолон. Корикостероїди дають короткостроковий ефект без впливу на довгострокове одужання.

Інтерферони при рецидивуючому РС:

  • інтерферон бета 1b (бетасерон та екставія)
  • інтерферон бета 1а (авонекс)

Таблиця 2.

Симптоматичне/підтримуюче лікування
Multiple Sclerosis (MS) Symptoms and Treatment (rxlist.com)

Симптом Препарати
труднощі при ході, повільна хода Далфампридин
спастика м’язів
слабкість не має лікування
проблеми з зором метилпреднізолон (солу-медрол)
емоційний сплеск різні антидепресанти
втома
біль
дисфункція сечового міхура
сексуальна дисфункція
  • силденафіл
  • тадалафіл
  • варденафіл
  • папаверин
  • вагінальні гелі
тремор Часто резистентний до лікування, інколи використовують медикаментозне або хірургічне лікування

Підсумок.

Багато жінок з РС не потребують ДМТ під час вагітності, хоча ін’єкційні препарати можна продовжувати. Жінкам із високоактивним РС можна призначати терапію, що виснажує В-клітини до зачаття або наталізумаб, з продовженням під час вагітності з моніторингом стану плоду.

Розсіяний склероз під час вигодовування:

ВООЗ та Американська академія педіатрії рекомендують грудне вигодовування щонайменше 6 місяців. Така рекомендація стосується і жінок з РС, що, ймовірно має захист проти післяпологових рецидивів. Системний огляд та мета-аналіз 2020 року з охопленням 24 досліджень та об’єднані дані 16 досліджень продемонстрували, що грудне вигодовування асоціювалось з 37% зниженням кількості післяпологових рецидивів в порівнянні з жінками, які не годували немовлят. 4 дослідження врахували супутні фактори і підтвердили захисну роль грудного вигодовування  – 43% зниження частоти рецидивів. Виходячи з доступних даних ін’єкційні препарати ХМТ ймовірно є сумісними з грудним вигодовуванням, а пероральні – менш безпечні, хоча для більшості препаратів поки що не має даних щодо екскреції до грудного молока. Через молекулярну вагу пероральні препарати теоретично проникають до грудного молока. На думку деяких авторів грудне вигодовування може бути обмежуючим фактором, тобто, жінки з вищим рівнем інвалідності та вищою активністю РС до та під час вагітності менш схильні обирати грудне вигодовування.

Грудне вигодовування, особливо виключно грудне вигодовування, визначає короткострокові та довгострокові переваги для здоров’я матері та новонародженого, тому жінок з РС слід заохочувати годувати грудьми, коли це можливо.

Оскільки безпечність ХМТ в період лактації залишається невідомою, грудне вигодовування офіційно не рекомендували, якщо пацієнтка знаходилась на такій терапії. Жінки, в яких були рецидиви в період вагітності та більш агресивний перебіг РС, рідше приймають рішення про грудне вигодовування. Вирішальним фактором відмови від грудного вигодовування є відновлення ХМТ, серед цих жінок частка тих, хто годує дитину є меншою, в той же час грудне вигодовування є основною причиною затримки у відновленні ХМТ.

Інформація про грудне вигодовування на тлі проведення ХМТ обмежена. Препарати слід розглядати за їхніми характеристиками, такими як екскреція до грудного молока, виходячи з молекулярної ваги, рівень зв’язування з білками, здатність проникнення з кишківника немовляти в його кровотік, відомі токсичні ефекти у дорослих, потенційний вплив на новонародженого.

Таблиця 3.

Екскреція ХМТ до грудного молока та рекомендації в період лактації Krysko2021_Article_TreatmentOfWomenWithMultipleSc.pdf

ХМТ Трансфер до грудного молока Доза новонародженого Рекомендації в період лактації
Використані скорочення: ГВ-грудне вигодовування; МВ-молекулярна вага; FDA-управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США; EMA-європейське агентство з лікарських засобів;
Глатирамер, Глатирамеру ацетат, ін’єкційний Невідомо. Ймовірно низький, виходячи з МВ, швидко розпадається на компоненти амінокислот Немає даних Ймовірно сумісний
Інтерферон бета Незначний у 6 жінок, мала ймовірність через високу МВ 0,006% Сумісний. EMA: інтерферон бета 1a можна використовувати при ГВ
Диметилфумарат, пероральний Невідомо. Ймовірний виходячи з низької МВ активного метаболіту (монометил фумарат/бафіертам). Швидкий метаболізм може обмежувати трансфер Немає даних Не сумісний
Дироксимель фумарат Невідомо. Ймовірний виходячи з низької МВ активного метаболіту. Швидкий метаболізм може обмежувати трансфер Немає даних Не сумісний
Фінголімод Невідомий. Ймовірний через низьку МВ, довгий період напіввиведення, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме Немає даних Не сумісний
Сіпонімод Невідомий. Ймовірний через низьку МВ, довгий період напіввиведення, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме Немає даних Не сумісний
Кладрибін Невідомий. Ймовірний виходячи з низької МВ та низького рівня зв’язування з білками, але високий об’єм розподілу може знижувати трансфер Немає даних Не сумісний. Протипоказаний 7 днів (EMA) або 10 днів (FDA) після останньої дози
Терифлуномід Невідомий. Ймовірний через низьку МВ, довгий період напіввиведення, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме трансфер Немає даних Не сумісний. Протипоказаний  (EMA)/не рекомендований  (FDA
Наталізумаб, інфузія Низький в 10 жінок 1.7–5.3% -кумулятивний ефект місячної дози    очікується (n=1); максимально 0.5% (n= 3) Ймовірно сумісний. Не виявляється в крові немовляти на грудному вигодовуванні (n=2) та не виявляється анемія у немовлят (2/2)
Ритуксимаб Низький в 10 жінок 0,08% (межі 0,06–0,10); максимум 0,33% Ймовірно сумісний. Нормальна кількість В-лімфоцитів у немовлят (3/3)
Окрелізумаб Невідомий. Ймовірно низький через високу МВ та обмежений трансфер  IgG1 до грудного молока Немає даних Нормальна кількість В-лімфоцитів у немовлят (2/2)
Алемтузумаб Невідомий. Ймовірно низький через високу МВ та обмежений трансфер  IgG1 до грудного молока Нмає даних Ймовірно сумісний. EMA: грудне вигодовування через 4 місяці після останньої дози

Підсумок.

Якщо жінка не планує грудне вигодовування або не може цього зробити через материнські або неонатальні причини, слід швидко відновити ХМТ – за 2-4 тижні. Якщо ж жінка планує і може годувати новонародженого, то слід заохочувати і підтримувати виключно грудне вигодовування, щонайменше, 6 місяців.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):              

Немає даних про порушення фертильності при РС. Дослідження продемонстрували, що деякі види лікування неплідності посилюють ризик рецидивів у жінок, особливо через 3 місяці після екстракорпорального запліднення. Цей факт потребує подальших досліджень.

Сексуальна дисфункція при РС.

Даних ще недостатньо, доступна інформація свідчить про поширеність сексуальної дисфункції на рівні 40-80% у жінок та 50-90% чоловіків. Опитування пацієнтів з РС (n=5868) виявило, що 67,2% з них відзначали симптоми сексуальної дисфункції завжди або майже завжди в попередні 6 місяців. Основними причинами сексуальної дисфункції при РС є фізіологічні порушення, пов’язані з ураженням кори та спинного мозку, які можуть призводити до оніміння або парестезії, що безпосередньо впливає на статеві органи, втрата лібідо, зниження вологості піхви, труднощі з ініціюванням або підтримкою ерекції у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Bsteh G, Algrang L, Hegen H, Auer M, Wurth S, Di Pauli F, Deisenhammer F, Berger T. Pregnancy and multiple sclerosis in the DMT era: A cohort study in Western Austria. Mult Scler. 2020 Jan;26(1):69-78. doi: 10.1177/1352458518816614. Epub 2018 Dec 3. PMID: 30507345.
  2. Villaverde-González R, Candeliere-Merlicco A, Alonso-Frías MA, Aparicio Castro E, Carrillo Alcaraz A, Mallada Frechín J, Pérez Sempere Á. Discontinuation of disease-modifying treatments in multiple sclerosis to plan a pregnancy: A retrospective registry study. Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102518. doi: 10.1016/j.msard.2020.102518. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32977075.
  3. Krysko, K.M., Bove, R., Dobson, R. et al. Treatment of Women with Multiple Sclerosis Planning Pregnancy. Curr Treat Options Neurol 23, 11 (2021).
    https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11940-021-00666-4.pdf
  4. Villaverde-González R. Updated Perspectives on the Challenges of Managing Multiple Sclerosis During Pregnancy. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2022;12:1-21
    https://www.dovepress.com/getfile.php?fileID=77340
  5. Multiple sclerosis in adults: management NICE guideline Published: 22 June 2022
    www.nice.org.uk/guidance/ng220
  6. Collazo IM. Vitamin D and MS: Is there any connection? – Mayo Clinic.
    https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/expert-answers/vitamin-d-and-ms/faq-20058258
  7. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2018 Jun;7(1):59-85. doi: 10.1007/s40120-017-0086-4. Epub 2017 Dec 14. PMID: 29243029; PMCID: PMC5990512.
  8. Rath L. B-Cell Therapy for Multiple Sclerosis – WebMD https://www.webmd.com/multiple-sclerosis/cm/b-cell-therapy-for-ms.
  9. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Multiple Sclerosis (MS) Symptoms and Treatment.
  10. Sexual Dysfunction in Multiple Sclerosis – Cleveland Clinic https://my.clevelandclinic.org/departments/neurological/depts/multiple-sclerosis/ms-approaches/sexual-dysfunction-ms.
  11. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Multiple Sclerosis – Search results.
  12. Інформація з бази даних “Drugs.com” – List of 66 Multiple Sclerosis Medications Compared.
  13. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
  14. National Multiple Sclerosis Society site – Pregnancy and Reproductive Issues.
  15. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Multiple Sclerosis, MS.
  16. Multiple Scrlerosis and Ppregnancy – March of Dimes https://www.marchofdimes.org/complications/multiple-sclerosis-and-pregnancy.aspx.

 

Адаптовано 08.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 08.08.2022 р.

ДАЛБАВАНЦИН

Назва англійською мовою:  dalbavancin.
Група/призначення: глікопептидні антибіотики.
Альтернативні назви / синоніми: далванс, ксідалба.
Діюча речовина: далбаванцин.
Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, не рекомендований, за винятком випадків, коли користь для матері переважає над ризиком для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний, якщо стан матері потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання далбаванцину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але відсутність досвіду застосування у вагітних жінок не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Дози на рівні 1,2 та 0,7 від рекомендованої дози для людини відповідно (виходячи з рівня впливу) не призводили до токсичних наслідків для ембріону/плоду.

Пре- і постнатальне дослідження у щурів продемонструвало підвищення ембріолетальності та частоти загибелі потомства на першому тижні життя на фоні доз, які у 3,5 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з рівня впливу.

Досліджень карциногенності не проводилось, дослідження мутагенності були негативними. У самок і самців щурів відзначали зниження фертильності, підвищення частоти резорбції ембріонів, токсичність у дорослих тварин (батьків).

Інформація щодо впливу на плід:

Далбаванцин є внутрішньовенним ліпоглікопептидом, сумішшю 5 близько споріднених активних гомологів. Препарат призначається для лікування гострих інфекцій шкіри та похідних шкіри, спричинених чутливими до нього штамами грампозитивних бактерій.

Характеристики: рівень зв’язування з білками плазми становить 93%, період напіввиведення – приблизно 8,5 днів.

Інші препарати цього класу: орітаванцин і телаванцин.

Невідомо, чи далбаванцин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага 5 гомологів та високий рівень зв’язування з білками плазми припускають обмеження такого трансферу, щонайменше, в першій половині вагітності. Проте довгий період напіввиведення посилює вплив на ембріон/плід, особливо в ІІІ триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання далбаванцину в період лактації у людини. Молекулярна вага 5 гомологів та високий рівень зв’язування з білками плазми свідчать про обмеженість екскреції препарату до грудного молока. Проте, довгий період напіввиведення може сприяти екскреції.

Найчастішими побічними реакціями у лікованих дорослих були нудота, головний біль, діарея. Немовля на грудному вигодовуванні слід моніторувати на предмет таких впливів.

Ряд авторів вважає, що слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому препарату, залежно від важливості лікування для матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Dalbavancin (Dalvance) Use During Pregnancy.
  3. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/dalbavancin.
  4. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/search/rxl/dalbavancin.
  5. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Dalbavancin.
  6. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Dalbavancin Injection.

 

Адаптовано 05.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 05.08.2022 р.

ДАКЛІЗУМАБ

Назва англійською мовою:  daclizumab.

Покази до призначення: профілактика відторгнення органа у хворих, що перенесли трансплантацію нирки (у складі імуносупресивної терапії разом з циклоспорином та кортикостероїдами) та для лікування розсіяного склерозу.

Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA)   розпочато процедуру вилучення препарату з фармацевтичного ринку США і м’якого переводу пацієнтів на інші препарати). Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) оголосило про відкликання препарату зінбріта через 12 повідомлень про серйозні запальні розлади головного мозку.

До прикладу, для лікування розсіяного склерозу рекомендовано наступні найновіші препарати: понворі, кесімпта, бафіертам, зепозія, вумеріті, мавенклад, майзент, окревус, лемтрада.

Група/призначення:

Селективні імуносупресивні засоби, інгібітори інтерлейкіну.

Альтернативні назви / синоніми: зенапакс, зінбріта.
Діюча речовина: даклізумаб.
Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований, за винятком випадків, коли користь для матері переважає над ризиком для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендується.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідженням в експериментальних тварин не вдалось продемонструвати вплив на ембріон, що розвивається, за винятком тестування з дозами, 30-кратними рекомендованій для людини. Контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось. Тому відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ембріо/фетальний ризик.

Огляд 2004 року дійшов висновку, що імуносупресивні антитіла не мають великого впливу на вагітність, тому що призначаються для індукції імуносупресії або для попередження гострого відторгнення.

Виробник рекомендує жінкам репродуктивного віку використовувати ефективні контрацептиви перед початком лікування, під час лікування та ще 4 місяці після закінчення лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження токсичного впливу на розвиток препарату зенапакс продемонстрували підвищений ризик ранніх пренатальних втрат у мавп циномогус в порівнянні з групою тварин, що отримували плацебо.

Інформація щодо впливу на плід:

Даклізумаб є антагоністом рецептору інтерлейкіну-2 (IL-2), це імуносупресивний засіб, гуманізований (90% людський/10% мишиний) імуноглобулін G1 (IgG1), моноклональне антитіло. Даклізумаб класифікується як «не виснажуючий» (nondepleting) білковий імуносупресант, тобто він не знищує Т- чи В-лімфоцити. Препарат зв’язується тільки з сайтами IL-2 рецепторів, експресованими на поверхні активованих Т-лімфоцитів. Це зв’язування пригнічує опосередковану IL-2 активацію лімфоцитів.

Призначається в імуносупресивній схемі, яка включає циклоспорин та кортикостероїди.

Період напіввиведення становить 20 днів.

Невідомо, чи даклізумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага глікопротеїну може перешкоджати такому трансферу.

Відомо, що IgG проникають через плаценту, щонайменше в ІІІ триместрі, що, разом з подовженим періодом напіввиведення даклізумабу все ж-таки припускає деякий вплив на ембріон/плід.

Рецептори IL-2 можуть відігравати важливу роль в розвитку імунної системи, але потенційні наслідки впливу даклізумабу на цей розвиток невідомі. Більше того, знаходячись в системній циркуляції, препарат порушує відповідь імунної системи на антигенні виклики. Невідомо, чи здатність відповідати на ці виклики відновлюється після виведення даклізумабу з організму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання даклізумабу в період лактації у людини.

Оскільки імуноглобуліни та інші великі молекули проникають до молозива в перші 2-3 дні після народження дитини, ймовірно, це відбувається і з даклізумаом в цей період. Очевидно неможливо уникнути впливу на немовля на цьому ранньому періоді лактації через подовжений період напіввиведення препарату – близько 20 днів. Екскреція до зрілого молока також можлива. Наслідки такого впливу для немовляти на грудному вигодовуванні невідомі.

В преклінічних дослідженнях токсичного впливу на розвиток з препаратом зенапакс мавпи циномогус в період лактації отримали 5-10-кратну рекомендованій для людини дозу. 4 з 7 тварин секретували з молоком дуже низький рівень препарату – 0,17-0,28% від показника в плазмі матері.

Через потенційні несприятливі наслідки для немовляти на грудному вигодовуванні слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення прийому препарату, залежно від важливості лікування для матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” – http://www.reprotox.org.
  3. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Daclizumab Use During Pregnancy.
  4. Інформаційний портал про ліки Національної медичної бібліотеки США – https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/daclizumab.
  5. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – https://www.rxlist.com/search/rxl/daclizumab.
  6. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – Daclizumab.
  7. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Daclizumab Injection.
  8. Mottershead M, Neuberger J. Daclizumab. Expert Opin Biol Ther. 2007 Oct;7(10):1583-96. doi: 10.1517/14712598.7.10.1583. PMID: 17916050.

 

Адаптовано 05.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 05.08.2022 р.


Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви?

Результати

Loading ... Loading ...

Ваша оцінка сайту УТІС:

Результати

Loading ... Loading ...

Для чого потрібна інформація?

Результати

Loading ... Loading ...

Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?

Результати

Loading ... Loading ...

Всього статей

1321

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information
Представляємо