АРГАТРОБАН

Група/призначення:

Синтетичний препарат, інгібітор тромбіну. Це синтетичний обортний прямий інгібітор тромбіну, похідне L-аргініну. До цього класу препаратів також відносяться бівалірудин, дезірудин, лепірудин.

Аргатробан показаний в якості антикоагулянта для профілактики або лікування тромбозу у пацієнтів з індукованою гепарином тромбоцитопенією. Препарат також показаний у пацієнтів з ризиком виникнення індукованої гепарином тромбоцитопенії при проведенні черезшкірного коронарного втручання.

Альтернативні назви / синоніми: акова (acova).

Діюча речовина: аргатробан.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Репродуктивні дослідження у тварин не продемонстрували токсичного впливу на розвиток, але використані дози становили невелику частину рекомендованої дози для людини. Досвід застосування у людини обмежений трьома випадками використання аргатробану в ІІ і ІІІ триместрах. В трьох немовлят з таким пренатальним впливом не спостерігали індукованої препаратом токсичності, такої як кровотеча. Хоча немає повідомлень про використання аргатробану в І триместрі, відсутність тератогенності у тварин при застосуванні аргатробану та іншого агенту цього підкласу (лепірудину) є обнадійливою. Таким чином, якщо вагітна потребує лікування аргатробаном, користь для неї переважає над теоретичним ризиком для ембріону чи плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з внутрішньовенним аргатробаном проводились у вагітних щурів і кролів з дозами на рівні 0,3 і 0,2, відповідно, від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Не виявлено порушення фертильності чи шкоди для плода в обох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії і проходить частковий метаболізм в печінці. Загальний рівень зв’язування з білками плазми становить 54%, з них 20% з альбумінами і 34% – з α1-кислим-глікопротеїном. Термінальний період напіввиведення складає 39-51 хвилину.

Невідомо, чи аргатробан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький метаболізм, помірне зв’язування з білками плазми припускає вплив на ембріон/плід, особливо коли препарат вводився безперервно внутрішньовенно.

Про використання аргатробану в ІІ триместрі повідомили у 2008 році. У 35-річної жінки з анемією, вторинною до мієлодиспластичного синдрому, на 18 тижні вагітності виник тромбоз глибоких вен, лікування включало нефракційний гепарин. Розвинулась важка тромбоцитопенія, яку згодом пояснили дисплазією кісткового мозку, а не гепарином (негативні антитіла до гепарин індукованої тромбоцитопенії), терапію змінили на данапароїд (низькомолекулярний гепарин) внутрішньовенно. На 22 тижні виникла емболія легень після масажу нижніх кінцівок. Проведено ургентну легеневу емболектомію. Антикоагуляцію під час втручання забезпечували аргатробаном. Жінка одужала і народила здорову дитину шляхом кесаревого розтину на 29 тижні вагітності.

Друге повідомлення описало використання аргатробану в ІІІ триместрі. 26- річна жінка з неоклюзивним тромбозом портальних вен та тромопенією, вторинною до ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури. Жінку лікували еноксапарином на 31 тижні вагітності. Через 2 тижні у зв’язку з погіршенням тромбоцитопенії, яку спочатку вважали індукованою гепарином, але згодом це не підтвердили, лікування змінили на безперервну інфузію аргатробаном. За 4 дні до планового кесаревого розтину призначили дексаметазон для підвищення числа тромбоцитів, щоб провести епідуральну анестезію. Аргатробан відмінили за 7 годин до успішної епідуральної анестезії. Народився здоровий хлопчик вагою 3092 грами, оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Обстеження дитини виявило невеликий м’язовий дефект міжшлуночкової перетинки і відкрите овальне вікно, жодне не викликане аргатробаном. У немовляти була нормальна кількість тромбоцитів при народженні, у віці 6 місяців дефект міжшлуночкової перетинки закрився, але овальне вікно ще було відкритим.

Аргатробан використали у 38-річної жінки з тромбозом глибоких вен верхньої кінцівки, в якої розвинувся індукований гепарином тромбоз на пізньому ІІ триместрі. Коли тромб розсмоктався лікування змінили на підшкірне введення фондапаринукса в дозі 7,5 мг/день, яке продовжувалось до терміну за один день до запланованих пологів. В пологах призначено внутрішньовенну інфузію аргатробану, відмінену за кілька годин до комбінованої спінално-епідуральної аналгезії. Народився здоровий хлопчик вагою 3,8 кг, оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти не відзначали геморагіних ускладнень.

31-річна жінка на 12 тижні вагітності втратила зір правого ока на 2 хвилини. Після поглибленого обстеження діагностували гіпереозинофільний синдром і призначили гепарин і преднізолон. В жінки розвинулась індукована гепарином тромбоцитопенія і антикоагулянтну терапію змінили на аргатробан (доза невідома). Тромбоцитопенія зникла і через 15 днів жінку виписали додому на фоні прийому фондапаринукса (75 мг/день) і поступово знижуваній дозі преднізолону. Приблизно через 6-7 місяців народилась здорова дитина.

У 2012 році у 33-річної жінки з анамнезом спадкового дефіциту антитромбіну на 7 тижні вагітності розвинувся тромбоз глибоких вен лівої ноги внаслідок дефіциту. Жінку лікували урокіназою (24000 Од/день), гепарином (20000 Од/день), концентратом антитромбіну (3000 Од/день). Через 10 днів, на 9 тижні діагностували індуковану гепарином тромбоцитопенію, було відмінено гепарин і призначено постійну інфузію аргатробану (2,5 мкг/кг/хвилину). На 21 тижні відмінили аргатробан і призначили фондапаринукс (2,5 мг/день) на 24 тижні. Лікування аргатробаном в дозі 2,5-3,5 мкг/кг/день відновили в індукованих пологах на 37 тижні. Народився хлопчик вагою 2800 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти активність антитромбіну становила 14%. Маму з дитиною виписали на 15 добу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага, низький метаболізм, помірне зв’язування з білками плазми припускає екскрецію до грудного молока, особливо якщо введення проводиться у вигляді безперервної інфузії. Вплив на немовля як інфузії, так і пероральної абсорбції невідомий. Важкі несприятливі наслідки спостерігали у дорослих, а саме гіпотензію, лихоманку, нудоту/блювоту, діарею. Таким чином, допоки не буде отримано даних, найкращою рекомендацією є уникнення грудного вигодовування при лікування аргатробаном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.03.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.04.2020 р.