АМФЕТАМІН

Група/призначення:

Симпатоміметик, психоактивна речовина, сильний стимулятор ЦНС. Це альфа-метилфенетиламін, аналог адреналіну та норадреналіну. Посилює вивільнення із гранул пресинаптичних нервових закінчень норадреналіну та дофаміну, стимулюючи відповідні центральні рецептори.

Покази: для підвищення працездатності, лікування нарколепсії, наслідків енцефаліту, пригнічення апетиту, лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю.

Побічна дія – медикаментозна залежність.

Розглядається група амфетамінів в цілому, яка включає амфетамін, декстроамфетамін (правообертаючий енантіомер* амфетаміну), метамфетамін (похідне амфетаміну). Метиламфетамін відомий під назвами спід (speed), лід (ice), кренк (crank), кристалічний мет (сrystal meth). Метилендіоксіметамфетамін (Methylenedioxymethamphetmaine (MDMA) – це екстазі.

Альтернативні назви / синоніми:

Фенамін, безпропамін, бензедрин, психотон, психедрин, симпамін, амфамін, алентол, еуфодин, ортедрин, рацефен, амфедрин, симпатедрин, рафетамін, аддерал.

Діюча речовина: амфетамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний. Протипоказане немедичне вживання.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що терапевтичне застосування амфетаміну не наносить великої шкоди плоду, в той час як зловживання (залежність) асоціюється зі значною токсичністю для ембріону, плода та новонародженого. Останнє протипоказане при вагітності.

У 2005 році центр оцінки ризиків репродукції (Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) видав комплексне рев’ю щодо даних про вплив амфетаміну та метамфетаміну на тварин та людину. Група експертів дійшла висновку, що наявні дані про застосування амфетамінів у людини недостатні для оцінки впливу на розвиток (вроджені вади розвитку, нейроповедінкові зміни) та репродукцію (функції гамет і сексуальна функція).

Високоякісні експерименти у тварин обмежені. Однак, дані визнані достатніми для демонстрації токсичності у щурів, які проявляються нейроповедінковими аномаліями після внутрішньоутробного впливу d-амфетаміну, d,l-амфетаміну, метамфетаміну. Пренатальний вплив метамфетаміну також асоціювався зі зниженням ваги та розміру плодів у щурів. Дані від експериментальних тварин визнані співставними для таких у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у тварин для з’ясування тератогенності амфетаміну продемонстрували розбіжні результати. Амфетаміну сульфат, рацемічна суміш (речовина із однаковою концентрацією лівих і правих енантіомерів), не призводив до підвищення частоти вроджених вад у мишей та кролів, але дуже високі дози (50 мг/кг) протягом вагітності призводили до зростання частоти розщілин піднебіння у мишей, зменшення ваги новонароджених та виживання у щурів. Декстроамфетамін (активний d-енантіомер амфетаміну) не викликав тератогенних ефектів у кролів, але призводив до дефектів серця, очей, скелету у мишей. Метамфетамін спричиняв розщілину піднебіння, екзенцефалію, дефекти очей у мишей, дефекти голови у кролів та вади очей і поведінкові відхилення у щурів.

Дорослі щури, які зазнали впливу метамфетаміну пренатально та потім через молоко в постнатальному періоді (9-20 постнатальні дні, що відповідає ІІІ триместру та післяпологовому періоду у людини), демонстрували зміни поведінки в залежності від статі. Ці зміни поведінки асоціювалися з постнатальним, а не пренатальним впливом препаратів. У дорослих мишей з пренатальним впливом амфетаміну спостерігали зростання імпульсивності (схильність діяти за першим покликом під впливом емоцій або обставин),  компульсивності (нав’язливий стан у формі якоїсь рухової активності) та мотивації за винагороду.

Потомство щурів, лікованих при вагітності пероральним введенням метамфетаміну в дозі 2,5 мг/кг/день на 7-21 дні гестації (що відповідає ІІ триместру вагітності у людини) продемонструвало затримку дозрівання та поведінкових навичок при відсутності материнської токсичності в порівнянні з контрольними тваринами без впливу препаратів та групою тварин, матері яких отримали нижчі дози метамфетаміну.

Призначення метамфетаміну вагітним вівцям призвело до швидкого проникнення препарату через плаценту і акумуляцію у плода. Період напіввиведення препарату у плода був довшим ніж в дорослої особини. Препарат у цього виду тварин асоціювався з підвищенням кров’яного тиску у матері та плода (25-37%) та зниженням насиченості фетального оксигемоглобіну та pH. Ці зміни супроводжувались транзиторним зростанням опору в судинах пуповини та зниженням маткового кровотоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Амфетамін при вагітності асоціюється з різноманітними вадами згідно з різними рев’ю, а саме: серцевими, екзенцефалією, редукційними вадами кінцівок, катарактами. Одне ретроспективне дослідження припустило, що діти з вродженими вадами серця з великою ймовірністю зазнали впливу амфетаміну в період органогенезу. Ретроспективно аналізували та обстежували 219 немовлят та дітей до 2 років з вродженими вадами серця, порівнюючи зі 153 дітьми аналогічного віку без вроджених вад. Ні вживання d-амфетаміну в двох групах, ні вплив препарату в критичний період розвитку суттєво не відрізнялись. Однак, позитивна сімейна історія щодо вроджених вад серця виявлена у 31,1% немовлят з вадами серця та тільки у 5,9% немовлят контрольної групи. При проспективному дослідженні порівнювали 52 жінок з доведеним впливом d-амфетаміну протягом критичного періоду  з 50 без впливу препарату. В жодній з двох груп не діагностовано вроджені вади серця, а частота інших вроджених вад розвитку була подібною (9 та 7 відповідно). Таким чином, це дослідження не виявило асоціації між d-амфетаміном та вродженими вадами серця. Однак, при наступному додатковому дослідженні, результати якого опублікували через 3 роки, повідомлено про значимий зв’язок між d-амфетаміном та вродженими вадами серця. При порівнянні 184 немовлят віком до року з вродженими вадами серця та 108 дітей контрольної групи значима різниця виявлена при врахуванні вживання мамою d-амфетаміну (18% проти 8%), при вживанні в критичний період (11% проти 3%). Немовлята, які зазнали впливу в критичний період та мали позитивну сімейну історію щодо вроджених вад серця, виявились статистично подібними в обох групах (5% проти 1%).

При четвертому дослідженні цієї ж групи вчених проспективно спостерігали за 240 жінками для визначення впливу медикаментів, радіацї та інших потенційних тератогенів. 31 жінка (13%) вживала препарат для пригнічення апетиту (як правило, d-амфетамін) в І триместрі, а 34 жінки (14%) – в пізніх термінах вагітності. При народженні виявлено 8 дітей (3,3%) з великими вродженими вадами, що є очікуваним рівнем в США. Троє з цих дітей зазнали впливу амфетаміну в І триместрі.

4 різні дослідження пов’язують різні вроджені вади з вживанням амфетаміну. Так, жінка, що приймала 20-30 мг d-амфетаміну щодня протягом вагітності народила дитину з екзенцефалією, яка померла при спробі хірургічного лікування. В іншому випадку мама приймала d-амфетамін щодня для придушення апетиту, доношений новонароджений з вродженою вадою серця помер на 6 добу.

Ретроспективно біліарна атрезія асоціювалась з впливом амфетамінів на плід. Порівнювали медикаментозний анамнез 11 матерів дітей з біліарною атрезією з 50 історіями жінок контрольної групи.  Амфетамін приймали 5 жінок в основній групі та 3 в контрольній. Проспективне дослідження не підтвердило цієї асоціації, хоча припустило зростання ризику розщілин піднебіння при вживанні мамою амфетаміну.

Три дослідження випадок-контроль з охопленням 400 пар мати-дитина, які зазнали впливу амфетамінів в перші 28 тижнів гестації, не виявили значимих асоціацій з великими та малими вродженими вадами розвитку.

Проспективна оцінка 228 вагітностей з впливом амфетаміну не виявила зростання частоти великих вроджених вад, але ідентифікувала подвоєння кількості малих аномалій (до  21%), які аналізував досвідчений експерт.

У 1966 році повідомили про маму 2 дітей з мікроцефалією, затримкою розумового розвитку, руховими розладами. Жінка приймала препарат для пригнічення апетиту, до складу якого входили метамфетамін та фенобарбітал, протягом І та ІІ триместрів обох вагітностей (це були перша та третя вагітності, друга закінчилась самовільним перериванням, при цьому невідомо про вживання препаратів). Четверта вагітність без вживання препаратів для пригнічення апетиту закінчилась народженням здорової дитини. Сімейний анамнез не був обтяжений вродженими вадами, затримкою розвитку, розумовою відсталістю, епілепсією.

Ретроспективне дослідження порівнювало групу з 458 матерів, які народили дітей з великими вродженими вадами (N=175) або малими аномаліями (N=283) з 911 з контрольної групи. Препарати для пригнічення апетиту приймались матерями основної групи значно частіше (3,9% проти 1,1% відповідно). Декстраамфетамін приймався 13 з 18 матерів  основної групи. Протягом перших 56 днів вагітності препарати з вмістом декстарамфетаміну приймали 10 вагітних основної групи та 5 контрольної (2,2% проти 0,5% відповідно). В 10 немовлят виявили такі вроджені вади: сечової системи (4) та по одній наступній ваді: серця, розщілина губи, виражена деформація н/кінцівки, додаткові вушні раковини, вивих кульшового суглобу, пілонідальний синус.

Проспективний аналіз порівнював 1824 матерів європейської раси, які приймали анорексичні препарати (переважно амфетаміни) при вагітності з 8989 матерями, що не приймали таких медикаментів. Було визначено частоту великих вроджених вад в обох групах: 3,7% та 3,4% відповідно, у немовлят з гестаційним віком принаймі 37 тижнів. При врахуванні немовлят протягом всього гестаційного періоду виявили, що амфетаміни приймались у 85% вагітностей (основна група, де жінки вживали анорексичні препарати). Частота великих вроджених вад в групі амфетаміну становила 3,4%. 14 немовлят зазанали впливу препарату в перші 84 дні після останньої менструації. За винятком 3 новонароджених з розщілинами губи/або піднебіння не було виявлено специфічних для впливу препарату вроджених вад.

Неонатальні ускладнення.

Повідомляється про зменшення ваги при народженні та в деяких випадках гестаційного віку новонароджених, які зазнали пренатального впливу амфетаміну. Одне шведське дослідження порівнювало вагітність та пологи 23 залежних від амфетаміну жінок, 6 з яких припинили вживання препарату в І триместрі через вагітність, а 17  продовжили його прийом протягом вагітності. Спостерігали зростання частоти передчасних пологів (6 випадків), материнської гіпертензії, післяпологових кровотеч, затримки відшарування плаценти в групі амфетаміну, дітей малих для гестаційного віку (3), хоча не проводилась корекція щодо вживання інших заборонених препаратів. Виявили 2 вроджені вади: мієломенінгоцеле у мертвонародженого; обширні телеангіектазії, визнані спадковим захворюванням.

Проспективне когортне дослідження порівнювало 204 немовлят, які зазнали впливу метамфетаміну  з 3501 немовлям без такого впливу і виявило вищий рівень затримки розвитку (співвідношення шансів 2,5%, 95% ДІ 1,24-3,37). Матері в обох групах палили тютюн, вживали алкоголь та /або марихуану, але в жодній групі не приймали опіати,  ЛСД (напівсинтетична психоактивна речовина сімейства лізергамідів) або PCP (фенциклідин – це синтетична наркотична речовина, похідне циклогексиламіну, має знеболювальну та галюциногенну дії). Немовлята, які народились від матерів, що вживали метамфетамін, можуть бути знервованими, сонливими, мати респіраторний дистрес, що припускає синдром відміни або токсичний синдром.

Повідомляється про випадок неонатального холестазу, асоційованого з пренатальним впливом метамфетаміну.

Ретроспективне когортне дослідження порівняло всі вагітності з пренатальним впливом  метамфетаміну в Каліфорнії за період 2005-2008 років з контрольною групою жінок без вживання препаратів. Результати свідчать про вищий ризик гестаційної гіпертензії, прееклампсії, відшарування плаценти, внутріутробної загибелі плода, передчасних пологів, неонатальної смерті в групі з вживанням препарату. Дослідження включало одноплідні вагітності без вроджених вад та без впливу кокаїну, гашишу чи опіатів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив моніторинг 50282 пар мати-дитина, 672 з яких пов’язані з вживанням амфетамінів у І триместрі.

Неврологічні та поведінкові дослідження.

49 дітей, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну не продемонстрували різниці когнітивної функції у віці 3-4 років при порівнянні з контрольної групою за винятком трошки гірших результатів тестування візуально-рухових навичок інтеграції. Цей тест полягає у копіюванні геометричних візерунків з наростаючою складністю. Проводилось функціональне МРТ-дослідження робочої пам’яті у 19 дітей віком 7-15 років, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну (та алкоголю в 15 з 19 випадках). В якості контролю обрали 18 дітей без впливу препарату та 13 дітей, матері яких зловживали алкоголем, але не приймали метамфетамін. Група метамфетаміну продемонструвала зниження активації в стріатумі та лобній частині лівої півкулі при порівнянні з контрольною групою. Виявлено значну зворотну кореляцію між виконанням завдання і активністю хвостатого ядра в контрольній групі (але не в групі вживання препарату) та в лушпині сочевицеподібного ядра в основній групі. Група з вживанням тільки  алкоголю продемонструвала зниження активації в кількох районах при порівнянні з основною групою, жінки якої приймали метамфетамін. Наступне функціональне МРТ-дослідження залучило частину попередніх випадків і довело наявність змін  у лобно-стріальному з’єднанні. Автори припустили, що пренатальний вплив метамфетаміну призводить до порушення кортикостріальних сіток (петель).

При іншому дослідженні цих же груп виявлені аномалії мікроструктури білої речовини у немовлят, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну та алкоголю. Хоча всі дослідження мають певні обмеження, автори зазначають рух в бік ідентифікації специфічних наслідків впливу метамфетаміну пренатально на розвиток мозку. Структурне МРТ-дослідження, проведене в Південній Африці, порівняло 18 6-річних дітей з пренатальним впливом метамфетаміну та 18 дітей без впливу препарату. Було виявлено залежні від статі структурні відмінності у смугастій, тім’яній та скроневій областях в основній групі.

Дослідження  IDEAL.

Дослідження IDEAL – мультицентрове контрольоване проспективне дослідження розвитку немовлят, впливу навколишнього середовища та способу життя (Infant Development, Environment, and Lifestyle (IDEAL) включало немовлят із впливом метамфетаміну, які народились в США та Новій Зеландії між 2002 та 2004 роками. Відбір немовлят проводився в пологах. Як діти, матері яких вживали метамфетамін, так і немовлята контрольної групи знаходились під впливом факторів, характерних для осіб, що зловживають метамфетаміном, включаючи алкоголь, тютюн, марихуану, материнську депресію. Вживання кокаїну, ЛСД, фенциклидину, опіатів було виключене. Американське дослідження залучило 412 пар мати-дитина (204 з пренатальним впливом метамфетаміну та 208 з контрольної групи). Були опубліковані результати спостереження за моторним, когнітивним, емоційним розвитком та поведінкою дітей від народження до віку 7,5 років. Пренатальний вплив метамфетаміну асоціювався в неонатальному періоді із більшою частотою перебування у відділенні інтенсивної терапії новонароджених, поганим смоктанням, меншим розміром (але не меншим для гестаційного віку), зниженням фізіологічного збудження, збільшенням фізіологічного стресу, м’язовою гіпотонією. При подальшому дослідженні у США відмітили, покращення рівня збудження немовлят та зникнення стресу до 1-го місяця життя у 185 дітей з впливом метамфетаміну.

Пренатальне вживання метамфетаміну не впливає на когнітивну функцію, поведінку (екстерналізовану**) та емоції (інтерналізована поведінка***) при тестуванні у віці 3 років. Порушення поведінки та розвитку мови були пов’язані швидше з несприятливим соціальним середовищем, а не з впливом метамфетаміну. Автори попередили, що це дослідження не могло виявити тонкі когнітивні та емоційні порушення, що можуть мати довгострокові психопатологічні наслідки.

Повідомлення з Нової Зеландії інформує про статистично значиме зменшення окружності голови, ваги, росту у віці 1, 2 та 3 років відповідно, серед 103 дітей з пренатальним впливом метамфетаміну при порівнянні з дітьми контрольної групи без впливу препаратів. Після корекції ваги, статі, пренатального вживання медикаментів, етнічної належності, соціально-економічного статусу не виявлено статистично значимої різниці грубих та тонких моторних навичок у віці 1 та 3 років. На противагу цьому, індекси психомоторного розвитку були значно зниженими в порівнянні з дітьми з контрольної групи у віці 1 та 2 років, але цього не спостерігалось у віці 3 років. Не спостерігали порушень когнітивного розвитку в групі з впливом препарату в цілому, але у хлопчиків та представників маорі (тубільне полінезійське населення Нової Зеландії) відмічали погіршення когнітивних функцій. Автори зазначили, що діти маорі мали порушення триваліший період – протягом дитинства.

Інше дослідження в рамках проекту IDEAL дійшло висновку, що зловживання метамфетаміном асоціюється з поведінковими розладами та порушенням уваги у віці 3 років та зростанням тривоги/депресії, екстерналізації, зосередженням у віці 5 років. Сильною стороною цього дослідження було врахування паління, вживання алкоголю, марихуани та психопатологічного стану батьків.

Дослідження в рамках проекту IDEAL припустило вищий ризик виникнення СДУГ (СДУГ, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder; неврологічно-поведінковий розлад розвитку, що починається в дитячому віці. Проявляється такими симптомами, як труднощі концентрації уваги, гіперактивність, погано керована імпульсивність) внаслідок впливу метамфетаміну. У віці 7,5 років діти, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну (N=151, дослідження в США), продемонстрували значно вищий рівень когнітивних проблем, але не поведінкових.

Структурне МРТ було проведене в групі з 20 дітей (віком 3-5 років) з пренатальним впливом метамфетаміну (без впливу алкоголю), про що повідомляється на сайті гавайського дослідження IDEAL. Було виявлено при порівнянні з контрольною групою, що діти, які зазнали впливу препарату мали зменшені розміри хвостатого ядра та зміни товщини кори головного мозку після корекції на тютюнопаління.

Застосування препарату під час вигодовування:

Амфетаміни проникають в грудне молоко, доза амфетаміну сульфату 20 мг/день достатня для виявлення його в сечі немовляти.  При дослідженні із залученням 103 немовлят на грудному вигодовуванні, мами яких приймали різну кількість амфетаміну   не виявляли безсоння за період до 24 місяців життя.

4 жінки в період лактації приймали d-амфетамін для лікування СДУГ, 4 немовлят знаходились на грудному вигодовуванні від народження, на момент дослідження їх вік був від 3,3 до 10 місяців. Матері приймали d-амфетамін протягом 2-60 місяців, частина з них при вагітності також. Матері та/або лікарі повідомили про “нормальний” розвиток дітей. На основі співвідношення концентрації препарату в молоці та плазмі підраховано, що дитина отримує 3,9-13,8% материнської дози, концентрація в плазмі сягає від <1 до 18 мкг/л. Присутність метамфетаміну та амфетаміну в молоці продемонстрована у двох жінок в період лактації при введенні метамфетаміну внутрішньовенно (було зроблено перерву в грудному вигодовуванні на 24 години).

При одному з досліджень концентрація препарату в сироватці коливалась від рівня нижче порогу визначення (<1 нг/мл) до 18 нг/мл у 3 немовлят на грудному вигодовуванні (середній вік 4,4 місяці), мами яких приймали d-амфетамін в дозі 15-40 мг/день. Використавши співвідношення концентрації препарату в молоці та сироватці цих матерів та двох інших підрахували, що немовля  отримує в середньому 9,5% материнської дози препарату.  Автори поєднали ці дані з отриманими при обстеженні 3 дітей, які зазнали впливу метилфенідату (симпатоміметик центральної дії, психостимулюючий та ноотропний засіб) і повідомили, що 7 з 8 дітей нормально розвивались на момент дослідження. Автори не уточнили, впливу якого медикаменту зазнала 8 дитина. Відсутні дані про довготривалі наслідки впливу амфетаміну при грудному вигодовуванні.

Американська академія педіатрії в своєму керівництві за 2001 рік відносить амфетаміни до препаратів, протипоказаних при грудному вигодовуванні, як і інші препарати, що викликають залежність.

У 2011 році американська колегія акушерів та гінекологів порекомендувала жінкам, які зловживають амфетаміном відмовитись від грудного вигодовування. Призначені за медичними показами амфетаміни не асоціюються з побічними діями, що спостерігаються при зловживанні цих препаратів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Експериментальні дані репродуктивних досліджень у тварин недостатні для винесення рішення про вплив препаратів на фертильність та репродукцію. Дані про вплив на фертильність у людини відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2015 р.