ЗАФІРЛУКАСТ

Група/призначення:

Простагландини, тромбоксани, лейкотрієни та їх антагоністи. Респіраторний засіб. Це селективний антагоніст рецепторів лейкотрієнів.

Покази: бронхіальна астма (профілактика нападів і підтримуюча терапія), в тому числі при неефективності бета-стимуляторів.

Простагландини – високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Тромбоксани – високоактивні тканинні гормони, ейкозаноїди, регулятори групи оксиліпінів, разом з ізопростагландинами  і простациклінами – продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот, найчастіше арахідонової. 

Лейкотрієни – органічні сполуки, група ліпідних високоактивних речовин, які утворюються в організмі з арахідонової кислоти. Підклас лейкотрієнів разом з простаноїдами входить до класу ейкозаноїдів. Один з основних ефектів лейкотрієнів – бронхоспазм – лежить в основі патогенезу бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми: аколат.

Діюча речовина: зафірлукаст.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зафірлукаст не є тератогенним для тварин, кілька несприятливих результатів у людини не демонструють закономірності. Однак, дані про використання у людини при вагітності обмежені. Згідно з одним джерелом зафірлукаст можливо є безпечним при вагітності, але такого висновку дійшли виходячи виключно з даних від експериментальних тварин.

Американське товариство акушерів та гінекологів і американське товариство алергії, астми, імунології у 2000 році порекомендували, що зафірлукаст може розглядатись для пацієнтів з бронхіальною астмою, що важко контролюється і які продемонстрували надзвичайно сприятливу відповідь на таку терапію перед вагітністю.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей та щурів з пероральними дозами, вищими від максимально рекомендованих для людини в 160 та 410 раз, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно; у мавп з дозами, які призводили до впливу, в 20 раз вищого, аніж у людини, виходячи з AUC*. При цьому не спостерігали ознак тератогенності. Максимальні дози у щурів та мавп були токсичними для матерів, що призводило до їх загибелі в деяких випадках (щури), резорбції плодів (щури), спонтанних абортів (мавпи).

Зафірлукаст був карциногенним (гепатоцелюлярні аденоми) у самців мишей при приблизно 30-кратній максимальній терапевтичній дозі. У самок мишей на фоні такої дози спостерігали підвищення частоти гістіоцитарної саркоми різних локалізацій. При впливі на самців та самок щурів 160-кратної максимальної рекомендованої для людини дози зазначали підвищену частоту перехідно-клітинних папілом сечового міхура. Дози, які не викликали ефектів у мишей та щурів були у 10 разів та 140 разів вищими від максимально терапевтичної, відповідно. Результати мутагенних та кластогенних досліджень були негативними. Крім того, не виявлено порушення фертильності та репродукції у самців та самок щурів на фоні доз, що в 410 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Зафірлукаст екстенсивно метаболізується до неактивних сполук, які елімінуються з фекаліями. Зв’язування з білками плазми становить >99%. Середній кінцевий період напіввиведення складає біля 10 годин, але згідно з іншими дослідженнями – 8-16 годин.

Невідомо, чи зафірлукаст проникає через плаценту, його молекулярнв вага та довгий період напіввиведення такий трансфер припускають. Однак, екстенсивний метаболізм та зв’язування з білками обмежуватимуть вплив на плід.

Повідомлення 2007 року описало результати вагітностей 96 жінок з впливом антагоністів рецепторів лейкотрієнів (монтелукаст та зафірлукаст). Жінок наглядало дослідження щодо вживання медикаментів при астмі від організації тератологічної інформаційної служби (OTIS). Дві контрольні групи включали 122 вагітних, які виключно приймали β₂-симпатоміметики та 346 жінок без астми. Серед 96 вагітних основної групи 72 приймали монтелукаст, 22 зафірлукаст, 2 отримували обидва препарати. Більшість жінок основної групи (89,6%) зазнали впливу в І триместрі, 50% – протягом вагітності. Не виявлено різниці між трьома групами щодо передчасних пологів, оцінки за шкалою Апгар на 1-й та 5-й хвилинах, ваги та росту новонароджених ≤10 перцентиля, пондерального індексу <2,2. Скоригована середня вага немовлят основної групи була істотно нижчою за показник в контрольній групі жінок без астми (3384 проти 3529 грам; р<0,05). Не відзначали істотної різниці частоти втрат вагітності (самовільні викидні, ектопічні вагітності, мертвонародження), гестаційного діабету, прееклампсії, набирання ваги матерями. В основній групі діагностовано значно більше вроджених вад (p<0,05) – 5,95% при порівнянні з контрольною групою – 0,3%, але частота в контрольній групі була неправдиво низькою. Не виявлено істотної різниці в поширеності дефектів в основній групі та групі жінок, лікованих β₂-агоністами (3,9%). Не діагностовано вроджених вад у мертвонародених, плодів після самовільного переривання чи медичних абортів. У народжених живими реєстрували наступні вроджені вади розвитку: послідовність Штурге-Вебера, вроджений вивих стегна, двобічну клишоногість, нейрофіроматоз І типу (аутосомно-домінантний тип успадкування), атрезію анусу.

Повідомлення 2007 року інформує про результати проспективно моніторованих 24 вагітностей з впливом зафірлукасту, з них в 90% випадків в І триместрі. Частота вроджених вад в немовлят з пренатальним впливом зафірлукасту істотно не відрізнялась від аналогічного показника у жінок з астмою, яких лікували іншими препаратами. Також не виявляли специфічних вад.

Дані англійського реєстру виписаних рецептів включають 9 вагітностей з впливом зафірлукасту в І триместрі без виявлених вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до грудного молока в концентрації 20% від визначеної в плазмі. Призначення зафірлукасту в дозі 40 мг двічі на день жінкам в період лактації призводило до стабільної концентрації в грудному молоці на рівні 50 мкг/л. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,6% материнської дози, скоригованої на вагу. Виходячи з результатів від експериментальних тварин виробник не рекомендує використання в період лактації, однак відсутня інформація про потенційний несприятливий вплив таких низьких доз на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не виявлено впливу на фертильність у самців та самок щурів, які зазнали впливу препарату в дозі 2000 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.11.2017 р.