ЦИСПЛАТИН

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, сполука платини.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал – платину. Він пригнічує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК також пригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія препарату спричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну.

Структурно подібний до карбоплатину.

Альтернативні назви / синоніми: платинол, цис-платинум.

Діюча речовина: цисплатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив цисплатину в І триместрі обмежений двома випадками. Препарат є ембріотоксичним та тератогенним в двох видів тварин.  Через потенційну токсичність для ембріону цисплатин протипоказаний в І триместрі. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах та довготривалих спостережень за новонародженими дуже обмежений для оцінки токсичного впливу в більш пізньому віці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В більшості експериментів цисплатин призводив до підвищення ембріолетальності, але тератогенних ефектів не спостерігали. При дослідженні у курчат однократне введення в яйце цисплатину призводило до мікрофтальмії. Одне дослідження у мишей виявило індукцію мальформацій пальців та хвоста перед призначенням до періоду органогенезу цих тканин. При введенні препарату після періоду ембріогенезу мишам у плодів спостерігали дегенеративні зміни тканин головного мозку.

Дані від мавп продемонстрували вміст ДНК-аддуктів цисплатину (сполука молекули з ДНК) при пренатальному впливі препарату протягом понад 3 тижнів. Група дослідників виявила формування пухлин в різних тканинах в більш пізньому віці у мишей та щурів при пренатальному впливі препарату. Хоча клінічна значимість цих знахідок невідома, деякі дослідники рекомендують моніторинг немовлят з пренатальним впливом щодо онкологічних захворювань в подальшому житті. Мітохондріальна токсичність цисплатину досліджувалась у щурів та мавп, проте клінічне значення такого впливу також є незрозумілим.

Ембріон, який розвивається, може бути захищеним від впливу препарату його слабким плацентарним трансфером. Експерименти у мишей продемонстрували, що з дозріванням плаценти препарат проникає через неї більш продуктивно. Ця властивість захищає ембріон на ранніх стадіях розвитку від токсичного впливу, але допустить такий вплив на більш пізніх стадіях розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Відомо тільки про 9 випадків впливу цисплатину при вагітності. В одному випадку жінка з карциномою шийки матки на 10 тижні вагітності отримала одноразово внутрішньовенно цисплатин в дозі 50 мг/кг. Через 2 тижні провели радикальну гістеректомію, плід чоловічої статі відповідав за розвитком гестаційному віку.

25-річна жінка пройшла хірургічне лікування на 25 тижні вагітності з приводу пухлини ендодермального синусу яєчника. Цикл хіміотерапії включав цисплатин (75 мг/м²), вінбластин (0,25 мг/кг), блеоміцин (50 мг) через 9 днів після втручання. Приблизно через 3 тижні призначено 2 курс хіміотерапії. Шляхом планового кесаревого розтину на 32 тижні народився здоровий хлопчик вагою 1900 грам.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: цисплатин (50 мг), етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії, чи впливом гентаміцину. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

В третьому випадку 28-річна жінка з прогресуючою епітеліальною оваріальною карциномою приймала цисплатин. Після хірургічного втручання на 16 тижні призначено цисплатин (50 мг/м²) та циклофосфамід (750 мг/м²) кожний 21 день, 7 циклів. Пологи індукували на 37-38 тижнях, народився здоровий хлопчик вагою 3275 грам. Вага, ріст, окружність голови відповідали 75-90 перцентилю. У дитини не виявлено аномалій, вона розвивалась нормально у віці 19 місяців життя.

Жінка 24 років з аналогічним діагнозом отримувала лікування в ІІ триместрі. Хірургічне втручання проведено на 15,5 тижні, після чого призначено 5 курсів хіміотерапії, яка включала цисплатин (100 мг/м²), циклофосфамід (600 мг/м² х 2 рази, 1000 мг/м² х 3). Перед 6 курсом лікування на 36,5 тижні відбувся передчасний розрив мембран, народився здоровий хлопчик вагою 3060 грам з помірним респіраторним дистресом та нормальним розвитком у віці 28 місяців життя.

21-річна жінка з дисгерміномою прооперована на 26 тижні, а через тиждень почала лікування цисплатином (20 мг/м²) та етапозидом (100 мг/м²)  в добових дозах протягом 5 днів з інтервалами 3-4 тижні. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2320 грам, без відхилень при огляді у віці 9 місяців життя.

34-річній жінці зі швидко прогресуючим раком шийки матки тричі призначали цисплатин – 22, 25 та 28 тижнях вагітності (75 мг/м², загальна доза 330 мг). На 32 тижні проведено кесаревий розтин з народженням здорового хлопчика 2120 грам, без відхилень у віці 12 місяців.

35-річну жінку з метастазами не дрібноклітинного раку легень лікували хіміотерапією в І та ІІ триместрі на фоні недіагностованої вагітності. На ранніх термінах вагітності проведено краніотомію для видалення метастатичної пухлини та променеву терапію прицільно на тканини мозку. Жінці призначено доцетаксел та цисплатин  на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (гестаційний вік 9-18 тижнів). Через відсутність відповіді на лікування, терапію змінили на 2 цикли доцетакселу та цисплатину (гестаційний вік 19-22 тижні). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні проведено кесаревий розтин з народженням нормальної дівчинки вагою 1490 грам, з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, нормальним аналізом крові. Дообстеження дитини не виявило відхилень, як і при огляді у віці 10 місяців життя.

32-річній жінці проведено хірургічне втручання на 20 тижні вагітності (внаслідок штучного запліднення) з приводу розриву кісти яєчника. Був діагностований рак яєчника і призначена хіміотерапія доцетакселом та цисплатином перед кесаревим розтином на 34 тижні. Народилась дівчинка вагою 2245 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 6 балів на 1-й та 10-й хвилинах, відповідно. Немовля померло на 5 добу життя від множинних вроджених вад, які були діагностовані ще до початку хіміотерапії.

Повідомлення 1996 року описує успішні вагітності 14 жінок, яких лікували перед заплідненням з приводу раку зародкових клітин яєчника POMB/ACE* хіміотерапією (цисплатину 120 мг/м²). Вроджених вад у новонароджених не відзначали.

Огляд 24 повідомлень дійшов висновку, що лікування цисплатином раку шийки матки в ІІ та ІІІ триместрах закінчувалось народженням здорових дітей в 2/3 випадків.

Група німецьких дослідників виявили, що концентрація цисплатину в пуповині в 3 рази перевищує рівень в амніотичній рідині. Виходячи з такої інформації, при аналізі навколоплодових вод можна недооцінити рівень препарату у плода. Зв’язування цисплатину з жовчними кислотами зменшує плацентарний трансфер.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча при старішому досліджені не виявлено цисплатин в грудному молоці дитини, інші два дослідження повідомляють про трансфер платини  до грудного молока.

Дослідження молока жінки, яка отримала інфузії цисплатину в попередні 3 дні, виявило співвідношення молоко : плазма на рівні 1,1 для платини. Друга група повідомила таке співвідношення на рівні 0,1, виходячи з аналізу зразків молока, отриманих через 18 годин після призначення цисплатину. Третя група виявила концентрацію цисплатину в молоці на рівні 1-10% від материнської. Аналіз зразків молока жінок, які отримували одноразово цисплатин в дозі 70 мг внутрішньовенно через 6 тижнів після пологів показав швидке зменшення вимірювальної концентрації платини, що дозволило авторам припустити, що відновлення грудного вигодовування є можливим через 72 години після такої дози.

Хоча малоймовірним є істотний вплив цисплатину на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, деякі дослідники та ВООЗ не рекомендують грудне вигодовування на фоні хіміотерапії цим препаратом. Американська академія педіатрії, враховуючи тільки одне старіше дослідження (1985 рік), вважає препарат сумісним з грудним вигодовуванням. Однак, якщо враховувати і два наступні дослідження, слід визнати препарат протипоказаним при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів цисплатином протягом 9 тижнів підвищувало частоту до- та після імплантаційних втрат, як і частоту омфалоцеле та затримки розвитку потомства. При наступному дослідженні у щурів цисплатин виявляли в ДНК сперматозоїдів після одноразової дози. Лікування самців щурів цисплатином в дозі 1 мг/кг/день (приблизно 1/3 клінічної дози з розрахунку на поверхню тіла) протягом 3 тижнів призводило до несприятливих репродуктивних показників у потомства чоловічої статі при наступному паруванні. Такі результати потребують подальших підтверджень.

У чоловіків прийом цисплатину при хіміотерапії пухлин яєчок часто асоціюється з порушенням сперматогенезу та аномальною функцією клітин Лейдига. Аналогічні знахідки спостерігали при експериментах у тварин.

Продукція сперми відновлювалась до нормального рівня в 50-60% лікованих чоловіків через 1-3 роки після закінчення хіміотерапії. Хоча фертильність знижується, ці чоловіки можуть мати дітей. У чоловіків, яких лікували цисплатином з приводу раку яєчок, зазначали певний рівень платини ще 10 років після лікування. Ця залишкова концентрація платини не асоціюється з несприятливим впливом на репродукцію та здоров’я.

Вплив цисплатину на яєчника продемонстровано в жінок перед менопаузою, які пройшли хіміотерапію. Зокрема, цисплатин призводить до втрати фолікулів та передчасного порушення їх функції. Такий ефект виявлено у моделі мишей in vitro, коли виникала загибель ооцитів.

Інше дослідження з використанням яєчників in vitro продемонструвало, що застосування іматинібу (антинеопластичний засіб, інгібітор протеїнкінази) може попередити викликану цисплатином втрату фолікулів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.04.2017 р.