ЕРИТРОПОЕТИН

Група/призначення:

Стимулятор гемопоезу [еритропоезу].

Еритропоетин – це основний регулятор еритропоезу, глікопротеїн. Він стимулює утворення еритроцитів з пізніх клітин-попередників. Виробляється в нирках (в дорослому віці) та печінці (в ембріональному та перинатальному періодах).

Доступні рекомбінантні препарати: альфа, бета, дельта та омега форми (в залежності від форми глікозилювання). Препарат дарбепоетин альфа має більші ділянки глікозилювання і розглядається окремо.

Покази: анемія, обумовлена хронічною нирковою недостатністю, анемія у хворих онкологічного профілю при немієлоїдних пухлинах, ВІЛ-інфікованих хворих з рівнем ендогенного епоетину менше 500 ОД/мл. В спорті нелегально використовується в якості допінга (покращує транспорт кисню до м’язів.

Альтернативні назви/синоніми:

Епоетін, епоетин альфа, епрекс (епоетин альфа), епобіокрин (епоетин альфа), прокрит (епоетин альфа), епоетин бета, рекормон (епоетин бета), епостін (епоетин бета), мірцера (епоетин бета), епоетин омега.

Діюча речовина: еритропоетин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам дози 500 Од/кг (5-кратна доза для людини) спостерігали токсичні прояви у плодів: зменшення росту, зменшення волосся на животі, затримка відкривання очей, затримка осифікації, зменшення кількості каудальних хребців. У кролів при дозах до 500 Од/кг, введених на 6-18 дні гестації, не відзначали несприятливих наслідків. У мишей еритропоетин альфа переходить через  плаценту до плода у великій кількості, але не від матері до плода або від плода до матері у вівці. Інше дослідження не виявило трансферу рекомбінантного еритропоетину альфа до плода у овець та мавп, незважаючи на високу концентрацію у матері. Рев’ю 1993 року з’ясовувало питання плацентарного трансферу ендогенного еритропоетину в людини. Представлені 5 причин, які свідчать про відсутність такого трансферу:  слабка кореляція між материнським та фетальним рівнем препарату, висока кореляція між рівнем у сироватці плода та амніотичній рідині, висока молекулярна вага, дані від експериментальних тварин, одне дослідження у людини in vitro. Після того кілька досліджень також вивчали, чи еритропоетин альфа проникає через плаценту у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження 1992 року виявило підвищений рівень еритропоетину в пуповині – 62 мМО/мл (норма <19) у немовляти, чия мама отримувала 150 Од/кг/тиждень (9000 Од/тиждень). Однак, оскільки у матері був інсулін-залежний діабет, при якому підвищується рівень еритропоетину в пуповинній крові, дослідники не змогли визначити, якого саме еритропоетину рівень був підвищений – ендогенного чи екзогенного. Відсутність кореляції між концентрацією еритропоетину в плода та матері, принаймні, між 19 та 28 тижнями вагітності, припускає, що ендогенний еритропоетин матері не проникає через плаценту до плода. На 7-12 тижнях вагітності, однак, середні концентрації ендогенного еритропоетину у матері та в екстраембріональній целомічній рідині були ідентичними – 15,4 мОд/мл (6,8-32,1 мОд/мл) в порівнянні з 15,45 мМо/мл (5,6-29,4 мМо/мл), відповідно. Пасаж материнського еритропоетину до целомічної рідини через децидуалізований ендометрій запропонований для пояснення однакових концентрацій. Це дослідження також виявило низький рівень еритропоетину в амніотичній рідині, в середньому 5,0 мМо/мл (<5,0-5,8 мМо/мл) на 7-12 тижнях вагітності, але зразки могли бути контамінованими целомічною рідиною. Більш раннє дослідження не змогло виявити ендогенного еротропоетину в амніотичній рідині до 11 тижня вагітності. Сучасніші дослідження продемонстрували відсутність плацентарного трансферу рекомбінантного еритропоетину альфа у людини.

У плода еритропоетин синтезується в печінці протягом вагітності. В І триместрі сайти зв’язування еритропоетину знаходять в печінці та легенях плода та в ендотелії пуповинної вени (виявлено при кесаревому розтині).

Повідомлення 1994 року порівнювало рівні ендогенного еритропоетину, визначеного в пуповинній крові, у  жінок в термінових та передчасних пологах та у жінок з прееклампсією і діабетом. Найвищу концентрацію виявлено у жінок з прееклампсією (95,8 мМо/мл), меншу – в жінок  з діабетом (38,0 мМо/мл), далі у жінок з передчасними пологами (25,2 мМо/мл) і найменшу – в здорових жінок (21,1 мМо/мл). Ці дані демонструють, що гіпоксія плода не була єдиним фактором, що визначає рівень еритропоетину.

У 1990 році вперше опубліковано повідомлення про використання епоетину альфа при вагітності у людини. 28-річна японка з хронічним гломерулонефритом завагітніла через 8 років після початку діалізу та приблизно через 22 місяці після призначення тижневої дози епоетину альфа. До призначення препарату у жінки була аменорея, а через 17 місяців після початку терапії менструації відновились. Протягом вагітності тривалість діалізу збільшувалась (в годинах за тиждень). Жінка отримала 45000-9000 Од/тиждень епоетину альфа з 20-го тижня вагітності до пологів у 36 тижнів. Кров’ яний тиск протягом вагітності був нормальним, як і внутрішньоутробний розвиток плода. Новонароджений хлопчик вагою 2396 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав відхилень; виписаний додому на 12 день життя.

Повідомлення 1991 року описує 32-річну жінку з гіпертензією в термінальній стадії ниркового захворювання невідомого ґенезу, яка протягом 4 років знаходилась на гемодіалізі. Епоетин альфа приймала з початку І триместру вагітності до пологів на 36 тижні (34 тиждень за фетометрією). При вагітності не виникала потреба в проведенні трансфузій. Ургентний кесаревий розтин призначили через дистрес плода, вторинний до важкої гіпертензії у матері. Новонароджений хлопчик вагою 1140 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, не мав вроджених вад розвитку; виписаний додому на 35 добу.

Інше повідомлення 1991 року інформує про 37-річну жінку, ліковану при вагітності зростаючими дозами епоетину альфа. За 9 місяців до вагітності проведено трансплантацію нирки через нефропатію, але ниркова недостатність прогресувала. Через стійку анемію призначено епоетин альфа (4000 Од/тиждень) та добавки заліза незадовго до запліднення. На 18 тижні дозу епоетину підвищили до 8000 Од/тиждень, а потім до 12000 Од/тиждень на 27 тижні. На 25 тижні розпочато гемодіаліз через важку ниркову недостатність, багатовіддя, затримку внутрішньоутробного розвитку. Кров’яний тиск контролювали атенололом та ніфедипіном. На 31 тижні діагностовано важку затримку розвитку плода та дистрес і після лікування бетаметазоном для дозрівання легень плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 780 грам (нижче 3-го перцентилю для гестаційного віку). Хоча затримку розвитку пов’язали з основним захворюванням матері, атенолол також міг бути одним з факторів. За винятком транзиторної коагулопатії та тромбоцитопенії, виявлених при народженні і віднесених до захворювання матері та передчасних пологів, немовля розвивалось нормально і було виписано додому на 66-й день життя з вагою 2140 грам.

У повідомленні 1992 року описано використання епоетину альфа в комбінації з пероральним залізом при 3 вагітностях, в результаті яких народилось 4 дітей (1 пара близнюків). Вага всіх новонароджених була приблизно на 50 перцентилі для гестаційного віку. В 2 жінок розвинулось багатовіддя після початку лікування епоетином альфа, у всіх виникла прееклампсія або погіршення ниркового захворювання. Але автори не змогли визначити, чи ці ефекти викликані лікуванням, чи основним захворюванням матері. Значення гематокриту підтримували на рівні 30-33%. Проблем з коагуляцією не виявлено. Нижче наводимо детальніший опис цих вагітностей:

1) 30-річна жінка з початком ниркового захворювання, вторинного до імуноглобулін А нефропатії (Ig А нефропатія, хвороба Берже) та хронічної гіпертензії, які були до вагітності. Епоетин альфа призначили на 20 тижні (50-60 Од/кг/тиждень). На 32 тижні діагностовано багатовіддя. Через погіршення проявів ниркової недостатності індукували пологи на 35 тижні з народженням хлопчика вагою 2570 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженого спостерігали помірну гіпербілірубінемію і потребував кисню, але інших проблем не відзначали. У віці 3 місяців дитина була здоровою.

2) 33-річна жінка з гіпертензією, діабетом, нирковим ураженням отримувала епоетин альфа в дозі 150 Од/кг/тиждень, починаючи з 26 тижня вагітності. Розвинулось багатовіддя, були індуковані пологи на 32 тижні через погіршення функції нирок  та накладання прееклампсії. Після призначення бетаметазону для дозрівання легень плоду народився хлопчик вагою 2020 грам з оцінкою за шкалою Апгар 4 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти спостерігали м’яку гіпоглікемію та гіпербілірубінемію, що потребувало кисневої терапії. Дитина виписана додому через 2 тижні.

3) 26-річна жінка з нирковим захворюванням, вторинним до серповидного сегментарного некротизуючого гломерулонефриту внаслідок стрептококового фарингіту отримувала азатіоприн (імуносупресор) та преднізон протягом багатоплідної вагітності. Починаючи з 14 тижня вагітності призначено епоетин альфа (85-160 Од/кг/тиждень) постійно до 33 тижня, за винятком 4-тижневої перерви між 23 та 27 тижнями. Терапію припинили на цей період через низький рівень феритину. Пологи індукували на 35 тижні через погіршення функції нирок. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2220 грам (4 та 8 балів за шкалою Апгар) та хлопчик вагою 2410 грам (2 та 5 балів, відповідно).

Повідомляється про 6 вагітностей жінок, які завагітніли перебуваючи на діалізі в термінальній стадії ниркового захворювання і були ліковані епоетином альфа. Не спостерігали впливу на материнський артеріальний тиск, в одному випадку не виявлено доказів проникнення препарату через плаценту до плоду.

Повідомляється про підвищення рівня еритропоетину у новонароджених, матері яких палять, що, як видається, відображає гіпоксію плода внаслідок паління.

У 2016 році концентрація еритропоетину подається в якості маркера порушень плацентації в І триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Еритропоетин виявляли в грудному молоці експериментальних тварин та людини. Висловлено припущення, що епітелій грудних проток виробляє еритропоетин. Одне дослідження, використавши зразки понад 400 жінок в період лактації, встановило, що концентрація еритропоетину в молоці знаходиться на нижній границі парентерально отриманої терапевтичної дози. Інші дані припустили, що цей еритропоетин не може істотно деградувати при пероральному прийомі, але не продемонстровано абсорбції еритропоетину з молока немовлятами.

Відсутня інформація про використання еритропоетину при грудному вигодовуванні. Недоношеним немовлятам призначають еритропоетин, що може зменшити потребу в трансфузії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Пацієнтки з нирковою недостатністю, які знаходяться на діалізі, демонструють аномальну реакцію на гонадотропін гіпофізу. Порушення функції гіпофізу можна корегувати призначенням еритропоетину для корекції анемії, ефекту, який приписують зменшенню підвищеної концентрації пролактину. В невеликому дослідженні лікування еритропоетином продемонструвало покращення сексуальної функції у чоловіків та менструальної циклічності у жінок в половини пацієнтів. Така терапія може підвищувати продукцію тестостерону у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.02.2017 р.