ХІНІДИН

Група/призначення:

Протиаритмічний та антималярійний препарат.

Аритмія серця – це розлад послідовності, частоти і ритму серцевих скорочень.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: квінідин.

Діюча речовина: хінідину сульфат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хінідин застосовується при вагітності без несприятливих наслідків в терапевтичних дозах, йому надається перевага для лікування аритмії у вагітних. Високі дози можуть призводити до переривання вагітності.

В якості антиаритмічного препарату використовується понад 100 років, а при вагітності, принаймні, з 1920-х років.  

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хінідин проникає до плода з досягненням концентрації на рівні материнської.

У 1979 році повідомили про жінку, яка отримувала 600 мг кожні 8 годин та додаткову дозу в 300 мг (2100 мг/день). Рівень препарату в сироватці та амніотичній рідині становив 5,8 та 10,6 мкг/мл, відповідно, за 10 днів до пологів. Через 3 дні і 10 годин після дози народився здоровий хлопчик шляхом планового кесаревого розтину. Концентрація хінідину в сироватці, пуповинній крові та амніотичній рідині становила 3,4; 2,8 та 9,3 мкг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина: сироватка становило 0,82. Концентрація препарату в пуповинній крові була вищою за виявлену при інших 3 дослідженнях.

Дослідження 1984 року повідомляє про 3 жінок, які отримували хінідин (300 мг кожні 6 годин) та дигоксин (серцевий глікозид). Рівень хінідину в сироватці в пологах коливався в межах 0,7-2,1 мкг/мл. В одному зразку амніотичної рідини концентрація хінідину становила 0,9 мкг/мл, в той час як в пуповинній крові – від <0,5 до 1,6 мкг/мл. В двох з трьох випадків співвідношення пуповина: сироватка становило 0,2 та 0,9.

У 1985 році повідомили про жінку, яка приймала хінідину 400 мг кожні 6 годин, дигоксин та пропранолол (неселективний бета-адреноблокатор). Через 18 годин після останньої дози провели плановий кесаревий розтин. Концентрація хінідину в пуповинній крові становила 0,8 мкг/мл.

Одне повідомлення інформує про жінку, якій дозу хінідину підвищували з 300 мк кожні 6 годин до 1500 мг кожні 6 годин. На 8 день дозу препарату знизили до 1500 мг кожні 8 годин, на 9-й – 1200 кожні 8 годин. На 10 день рівні в амніотичній рідині хінідину та його метаболіту 3-гідроксихінідину становили 2,2 та 9,7 мкг/мл, відповідно. Через 2 дні в пологах пуповинна кров містила 0,5 мкг/мл хінідину та 0,7 мкг/мл метаболіту.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 17 новонароджених, які зазнали впливу хінідину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (5,9%) велику вроджену ваду при очікуваній одній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких не виявлено жодного випадку.

Хінідин застосовується в комбінації з дигоксином для лікування надшлуночкової та реципрокної атріовентрикулярної тахікардії у плода. Автори одного з таких досліджень дійшли висновку, що хінідин є препаратом вибору після дигоксину для лікування стійких тахіаритмій у плода. Повідомлення 1990 року інформує про безуспішну спробу трансплацентарної кардіоверсії хінідином у випадку рідкісної шлуночкової тахікардії у плода, асоційованої з неімунною водянкою на 30 тижні вагітності. Призначили дозу хінідину 200 мг 4 рази в день протягом 3 днів до погіршення стану прееклампсії. Сідничне положення плода потребувало кесаревого розтину. Дитина померла через 5 годин після народження.

33-річна жінка з первинною стійкою шлуночковою тахікардією отримувала метопролол (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор) в дозі 50 мг двічі на день у 22 тижні вагітності. Через повторну тахікардію до лікування додали хінідин (доза невідома) на 26 тижні вагітності. З досягненням терапевтичної концентрації хінідину ця комбінація успішно контролювала екстрасистолію. Таке лікування тривало до народження здорової дитини вагою 2240 грам із затримкою росту.

Повідомляється про лікування матері хінідином у випадку надшлуночкової тахікардії у плода та виникнення симптомів хінідинової токсичності, що включало виражену нудоту та блювоту, діарею, запаморочення, дзвін у вухах. Електрокардіографічні зміни відповідали хінідиновій токсичності. Дозу препарату збільшували протягом 6 днів як в описаному вище випадку. Рівень хінідину в сироватці становив 1,4-3,3 мкг/мл (терапевтичний рівень в лабораторії дослідників – 1,5–5,0 мкг/мл). При найвищій дозі концентрація в сироватці становила 2,3 мкг/мл. Рівень метаболіту 3-гідроксихінідину підвищився з 1,1 до 6,8 мкг/мл за 6 днів і зрештою досягнув 9,7 мкг/мл через день після припинення прийому хінідину. Співвідношення 3-гідроксихінідин:хінідин коливалось від 0,8 (на 2-й день) до 3,7 (на 10-й день). Ці рівні були значно вищими за повідомлені у попередніх пацієнток. Оскільки частота серцевих скорочень залишалась підвищеною з періодами зниження до 120-130 ударів на хвилину, легені плода дозріли і були індуковані пологи з народженням дитини вагою 3540 грам з водянкою. Немовля вимагало лікування надшлуночкової тахікардії. Материнську токсичність пояснили підвищеним рівнем 3-гідроксихінідину.

Дослідження in vitro з використанням плазми 16 вагітних без ускладнень продемонструвало, що концентрацію хінідину в межах 0,5-5,0 мкг/мл пригнічувала активність псевдохолінестерази в плазмі. Пригнічення коливалось від 29% (0,5 мкг/мл) до 71% (5,0 мкг/мл). Псевдохолінестераза відповідає за метаболізм сукцинілхоліну (міорелаксант) та ефіро-подібних місцевих анестетиків (прокаїн (новокаїн), тетракаїн, кокаїн, хлорпрокаїн). Індуковане хінідіном пригнічення цього ферменту, який сам по собі істотно  знижується при вагітності, може потенційно призводити до токсичності у випадку використання вищенаведених препаратів на фоні лікування хінідином.

У 21-річної жінки з важкою хлорохін-стійкою малярією, яка отримувала внутрішньовенно хінідин та якій проводили обмінне переливання крові наступали передчасні пологи на 31 тижні. В мазках крові рівень паразитемії Plasmodium falciparum становив >12% до лікування, а тоді знизився до 1%. Початкова терапія хлорохіном була не ефективною і через 12 годин жінці призначили ударну дозу хінідину (10 мг основи/кг протягом 2 годин, далі інфузію 0,02 мг/кг/хвилину) та обмінне переливання крові. На фоні хінідину не спостерігали потенціювання пологів, мати отримувала внутрішньовенно магнезії сульфат для токолізу*. Через фетальний дистрес, як вважається, спричинений матково-плацентарною недостатністю в результаті паразитемії у матері або лихоманки, проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 1570 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. За винятком респіраторних проблем в перші 6 годин життя немовля надалі не мало проблем, включно з негативним обстеженням на малярію.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Хінідин проникає до грудного молока. Виміряли концентрацію препарату в сироватці та грудному молоці жінки, яка отримувала 600 мг кожні 8 годин, на 5 день після пологів через  3 години після дози – 6,4 та 9,0 мкг/мл, співвідношення молоко:сироватка – 0,71.

Американська академія педіатрії вважає хінідин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2016 р.