ІНДОМЕТАЦИН

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: індоцин.

Діюча речовина: індометацин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Щодо індометацину: призначення наприкінці вагітності може призводити до важкої токсичності плода, короткотривале використання – 24-48 годин – зменшує ризик.

Останні клінічні дослідження не продемонстрували несприятливих результатів для новонароджених при вживанні індометацину до 32 тижня вагітності, ймовірність токсичності для немовляти може залежати від дози та тривалості лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При деяких дослідженнях у тварин не відзначали зростання частоти вроджених вад у потомства мишей та щурів, лікованих при вагітності індометацином в дозах, які в 100 разів перевищували клінічні. При інших дослідженнях з використанням високих доз індометацин призводив до  злиття ребер та інших скелетних змін у мишей та щурів. Група дослідників повідомила про неповну вірилізацію зовнішніх геніталій у самців мишей, народжених від тварин, яких лікували індометацином в терапевтичних дозах людини. В інструкції до препарату зазначається, що призначення індометацину в дозі 4,0 мг/кг/день (подібна до максимальної добової дози людини) протягом 3-х останніх днів вагітності мишей та щурів знижувало набирання ваги матерями і спричиняло  деякі випадки материнської та фетальної смертей. У народжених живими відзначали підвищення частоти нейронального некрозу діенцефалона. Нейрональний некроз не виникав при дозі 2,0 мг/кг/день або у випадку постнатального призначення індометацину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Індометацин проникає до плаценти в ІІІ триместрі. Як і з іншими інгібіторами синтезу простагландинів спостерігали випадки передчасного закриття артеріальної протоки з наступною легеневою гіпертензією і плевритом. Констриктивні ефекти індометацину посилювались при призначенні в комбінації з бетаметазоном (гормон кори наднирників). При дослідженні 2009 року над щурами припущено, що звуження артеріальної потоки від індометацину може зменшуватися в присутності магнію сульфату (осмотичний, проносний засіб).

Індометацин проникає до плаценти, досягаючи концентрації у плода на рівні материнської. 26 жінок в терміні 23-37 тижнів, яким проводили кордоцентез з різних показів отримали одноразово перорально 50 мг індометацину  за 6 годин до процедури. Середній рівень індометацину в матері та плода становив  218 та 219 нг/мл, відповідно, а середнє співвідношення –  0,97. Середній рівень в амніотичній рідині, отриманій при кордоцентезі, становив 21 нг/мл – значно нижчий за концентрацію в плода та в матері. Протягом вагітності не змінювалась концентрація ні у плода, ні в амніотичній рідині.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 114 новонароджених, які зазнали впливу індометацину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Лише жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепт на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепту на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепта] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більш того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії. Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок  між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Когортне дослідження повідомляє, що прийом індометацину в І триместрі асоціювався з підвищеним ризиком спонтанних абортів – 2,8 (95% ДI 1,70-4,69). При цьому дослідженні спонтанні аборти діагностували у 17/132 жінок, які зазнали впливу препарату в порівнянні з 6132/60962 без такого впливу – 12,9% проти 10%, відповідно.

Ускладнення при прийомі індометацину при вагітності включають передчасне закриття артеріальної протоки, що може призвести до первинної легеневої гіпертензії у новонародженого та, у важких випадках, смерті. Звуження протоки залежить від гестаційного віку плода починаючи з 27 тижня і наростає до 32, з однаковою частотою при одноплідних та багатоплідних вагітностях. Надалі це не залежить від рівня індометацину в сироватці плода. Первинна легенева гіпертензія новонародженого викликається виходом крові з правого шлуночка в легеневі судини при звуженні артеріальної протоки. Персистуючий фетальний кровообіг виникає після народження вторинно до легеневої гіпертензії, кров проходить через овальний отвір, оминаючи легені і ще відкриту артеріальну протоку з неадекватною оксигенацією у новонародженого.

Використання індометацину для токолізу**.

НПЗП знижують маткову активність і подовжують вагітність у щурів. Це спонукало призначати такі препарати для токолізу при загрозі передчасних пологів.

Індометацин є ефективним токолітиком, включно з випадками, резистентними до бета-міметиків.

Дослідження 1986 року порівнювало 46 немовлят, матері яких отримували для токолізу індометацин з двома контрольними групами: 1) 43 новонароджених з впливом інших токолітиків; 2) 46 дітей, матері яких не отримували токолітиків. Жінки основної групи отримували 1 або 2 курси індометацину по 150 мг перорально протягом 24 годин, всі до 34 тижня вагітності. Не виявлено істотної різниці між групами щодо оцінки за шкалою Апгар, ваги новонароджених, гестаційного віку, неонатальних ускладнень (гіпокальціемія, гіпоглікемія, респіраторний дистрес синдром, потреба в постійному створенні позитивного тиску в дихальних шляхах, пневмоторакс, персиситуюча артеріальна протока, сепсис, обмінне переливання через гіпербілірубінемію, вроджені вади, смертність).

Дослідження 1989 року порівнювало жінок, які отримували 100 мг індометацину в ректальних супозиторіях з наступним пероральним введенням 25 мг кожні 4 години протягом 48 годин з жінками, яких лікували внутрішньовенно ритодрином (бета-адреноміметик). Всього 106 жінок до 32 тижня вагітності з інтактними мембранами. 52 жінки отримували індометацин, а 54 – ритодрин. У 13 дітей (24%) ритодринової групи виникли наступні побічні реакції, досить виражені, щоб потребувати відміни препарата і заміни на магнію сульфат: серцева аритмія (N=1), біль в грудях (N=2), тахікардія (N=3), гіпотензія (N=7). В жодної жінки індометацинової групи не виникала непереносимість до препарата. Результати вагітностей були подібними, незалежно від того, чи пологи наступали одразу після терапії чи ні. Серед тих, в кого пологи наступили через 48 годин після початку лікування,  середній рівень глюкози в новонароджених ритодринової групи (N=9) був значно вищим, ніж в групі індометацину (N=8) – 198 проти 80 мг/дл (р<0,05), відповідно. Не спостерігали жодного випадку передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії. Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 (5,6%) жінок ритодринової групи та 6 (11,5%)- індометацинової. З фінансової точки зору вартість токолізу індометацином була в 17 разів меншою від токолізу ритодрином.

Токолітичні властивості індометацину та магнію сульфату порівнювали при дослідженні жінок з ризиком передчасних пологів до 32 тижня вагітності. 49 жінок отримували індометацин 100 мг ректально, далі 25 мг перорально кожні 4 години протягом 48 годин, в той час як 52 жінки отримували внутрішньовенно магнію сульфат. Жінки з ефектом від початкового лікування були переведені на пероральний тербуталін (бета-адреноміметик). Всі жінки отримували бетаметазон та вітамін К, а деякі – внутрішньовенно фенобарбітал для профілактики хвороби гіалінових мембран*** та внутрішньомозкових крововиливів у немовлят. В обох групах (індометацин та магнію сульфат) лікування було ефективним в затримці настання пологів більш, ніж на 48 годин – 90% проти 85%, відповідно. При поєднанні з тербуталіном подовжено гестацію в середньому на 22,9 та 22,7 днів, відповідно.  Результати вагітностей та частота ускладнень у новонароджених були подібними в обох групах. Токоліз відмінили 8 жінкам (15%) з групи магнію сульфату через побічні наслідки у матерів і в жодному випадку в групі індометацину.

Якщо токоліз індометацином для подовження вагітності є невдалим, недоношені новонароджені з дуже малою вагою мають ризик виникнення індометацинової токсичності. Для прикладу, одне дослідження виявило, що недоношені немовлята з антенатальним впливом індометацину потребують інтенсивнішого нагляду. Аналогічні дані виявлені у новонароджених, які зазнали впливу індометацину як вторинного токолітика. Як альтернатива індометацину для токолізу деякі клініцисти пропонують суліндак, який має меншу гастроінтестинальну токсичність. Однак, рандомізоване дослідження 2003 року повідомляє про порівняльні побічні ефекти після короткотривалого призначення матері індометацину або суліндаку для лікування передчасних пологів. В другому дослідженні результати у дітей з дуже малою вагою також були порівняльними як з суліндаком, так і з індометацином за винятком вищої частоти бронхопульмональної дисплазії в групі індометацину. Інші також повідомляють про підвищення ризику бронхопульмональної дисплазії у немовлят з малою вагою з впливом індометацину. В окремому дослідженні немовлята, які народились менше, ніж через 48 годин після останньої дози індометацину мали частоту респіраторного дисстрес-синдрому подібну до показника в контрольній групі, але вищу потребу в призначенні сурфактанту. Частота інших побічних наслідків не була підвищеною в індометациновій групі.

Одне клінічне дослідження рекомендує короткотривале призначення індометацину як препарату першої лінії для токолізу при вагітності у терміні до 32 тижня. Однак, при моніторингу за допомогою ехокардіографії або доплеру виявлено, що таке лікування асоціюється зі звуженням артеріальної протоки у плодів в період 27-35 тижнів вагітності, що іноді супроводжується трикуспідальною регургітацією. Зростання швидкості потоку крові через артеріальну протоку при впливі індометацину корилює з гестаціним віком, тобто плоди меншого віку не демонстрували таку ж реактивність до препарата.  Такі факти офіційно оцінювались при клінічному дослідженні, яке виявило асоціацію між індометацином та звуженням протоки на рівні 5-10% до 32-го тижня, швидке наростання зв‘язку до 50% у 32 тижні та 100% у 34 тижні. Мінімальний вплив на розмір протоки відзначали до 27-го тижня гестації. Коментатори рекомендують ехографічний моніторинг плодів з впливом індометацину та інших препаратів, які можуть призводити до звуження протоки навіть, припускаючи, що такий наслідок не часто відбувається до 32 тижня. Пізніші рекомендації 1991 року пропонують проводити ехокардографічне дослідження для виявлення доказів звуження протоки у випадку прийому індометацину понад 72 години. Серед дітей, народжених до 32 тижня потреба в хірургічному закритті відкритої аортальної протоки була вищою, якщо мама антенатально приймала індометацин, ніж у тих, чиї матері не отримували такого лікування, що припускає меншу чутливість тканин протоки до нормальних механізмів закриття. Однак, здається, що пренатальний прийом індометацину не перешкоджає його ефективності в лікуванні відкритої аортальної протоки у групі 58 новонароджених з надзвичайно низькою вагою.

Церебро-васкулярні наслідки у немовлят.

Повідомляється, що індометацин може підвищувати ризик ураження мозку та внутрішньошлуночкових крововиливів у немовлят з дуже низькою вагою (<1500 грам) та до гестаційного віку 30 тижнів. Також повідомляється про зростання частоти внутрішньошлуночкових крововиливів у новонароджених вагою 500-800 грам, народжених після спроби токолізу індометацином та магнію сульфатом при порівнянні з використанням тільки магнію сульфату. Не виявлено різниці при оцінці за допомогою доплера імпедансу в середньо мозковій артерії плодів, лікованих від загрози передчасних пологів індометацином та магнезії сульфатом, також не виявлено незалежної ролі індометацину в розвитку внутрішньошлуночкових крововиливів. Інша група дослідників повідомила про негативну асоціацію між тривалим прийомом індометацину у недоношених немовлят та  пошкодженням білої речовини, не виключено, в результаті множинних порівнянь цього дослідження.  Повідомлення групи вчених про довгострокові результати та інтелектуальний розвиток немовлят з впливом індометацину були в цілому обнадійливими. При ретроспективному когортному дослідженні індометацин не асоціювався з порушенням психомоторного розвитку недоношених дітей, народжених на 29 тижні вагітності та раніше.  Мета-аналіз 2015 року виявив підвищений ризик внутрішньошлуночкових крововиливів ІІІ-IV ступенів (1,29, 95% ДІ 1,06-1,56) та перивентрикулярної лейкомаляції (1,59, 95% ДI 1,17-2,17) у дітей з впливом індометацину до народження.

Нирково-васкулярні наслідки.

Функція нирок у плодів та новонароджених може порушуватись від впливу індометацину. Точились дебати щодо механізмів таких ефектів. Хоча зниження ниркової перфузії передбачалось, деякі повідомлення припускають, що зростання в циркуляції концентрації вазопресину (гормон гіпоталамусу) та посилення ниркових ефектів вазопресину може пояснити олігурію у плода та гіпертензію, індуковані індометацином. Повідомляється про маловіддя та перинатальну смертність, асоційовані з прийомом матір’ю індометацину. Однак, при розважливому використанні індометацин характеризують як ефективний препарат для лікування симптоматичного полігідрамніону.

Сепсис.

Група дослідників висловила занепокоєння щодо зростання частоти сепсису від індометацину у немовлят з дуже малою вагою. Вони застерігають щодо використання препарату для токолізу при субклінічних внутрішньоутробних інфекціях.

Некротизучий ентероколіт.

Два ретроспективні когортні дослідження повідомляють про зростання частоти некротизуючого ентероколіту у недоношених немовлят з допологовим впливом індометацину. Одне з цих досліджень також виявило асоціацію з внутрішньошлуночковими крововиливами. Інше ретроспективне оцінювання 57 дітей, народжених у 30 тижнів вагітності або раніше, виявило зростання частоти некротизуючого ентероколіту, внутрішньочерепних крововиливів та відкритої артеріальної протоки, що вимагало хірургічної лігації. У цих немовлят також був підвищений рівень в сироватці креатиніну і знижений об’єм сечі в порівнянні з контрольною групою. Некротизуючий ентероколіт приписали пошкодженню кишечника через звуження внутрішніх органів, внутрішньочерепні крововиливи – дисфункції тромбоцитів, відкриту артеріальну протоку – пошкодженню інтими судини при її внутрішньоутробному звуженні – всі наслідки впливу індометацину.

Контрольовані дослідження щодо асоціації токолізу індометацином з неонатальним некротизуючим ентероколітом виявили частоту цього ускладнення на рівні 8-9% у дітей без впливу індометацину та 20-29% з таким впливом пренатально. Мета-аналіз 2015 року ідентифікував підвищений ризик некротизуючого ентероколіту у дітей з впливом індометацину перед пологами (1,36, 95% ДI 1,08-1,71. На противагу цьому ретроспективний аналіз 62 недоношених немовлят з впливом індометацину в період між 24-32 тижнями не продемонстрував підвищеного ризику некротизуючого ентероколіту, внутрішньошлуночкових крововиливів, відкритої артеріальної потоки, сепсису, неонатальної смерті. Автори зазначають, що це дослідження проводилось після того, як лікування сурфактантом стало широко доступним, чим можна пояснити кращі результати для немовлят.

Приблизно у чверті випадків токолізу індометацином його зупиняли через виникнення маловіддя. Група вчених припустила, що некротизуючий ентероколіт у дітей з дуже малою вагою асоціюється з відкритою артеріальною протокою та не залежить від впливу індометацину. Ретроспективне когортне дослідження з охопленням 124 вагітностей, при яких проводився токоліз індометацином, не виявило істотних несприятливих наслідків при порівнянні результатів вагітностей з контрольною групою вагітних, яким проводили токоліз іншими препаратами.

Проспективне дослідження, яке оцінювало 992 немовлят, народжених до 23 тижня з вагою 400-1200 грам, виявило, що 669 (67%) зазнали впливу індометацину (пренатальний вплив у 58 випадках, постнатальний – в 611). Пренатальний вплив індометацину не асоціювався з ізольованою кишковою перфорацією або некротизуючим ентероколітом при порівнянні з немовлятами, які не знаходились під таким впливом. Вплив індометацину постнатально підвищував частоту ізольованої кишкової перфорації (4,17, ДI 1,24-14,08, P=0,02), але знижував частоту некротизуючого ентероколіту (0,65, ДI 0,43-0,97, P=0,04) при порівнянні з немовлятами буз впливу препарату. В залежності від моменту впливу препарата автори відзначають, що зростання частоти ізольованої перфорації кишечника виникає у немовлят, лікованих в ранньому віці (як правило у віці 6-12 годин життя) для попередження внутрішньошлуночкових крововиливів, але не у немовлят, які отримували індометацин для закриття артеріальної протоки (призначається на 2-21 дні життя.

Мета-аналіз результатів вагітностей в загальному.

Проведено мета-аналіз доступних рандомізованих та наглядових досліджень. Раніше проведені 2 мета-аналізи не виявили істотної асоціації токолітичного застосування індометацину з несприятливими наслідками. Наступний мета-аналіз наглядових досліджень виявив, що антенатальне вживання індометацину може асоціюватись з підвищенням ризику перивентрикулярної лейкомаляції, спонтанної перфорації кишечника, некротизуючого ентероколіту в недоношених немовлят. Автори чітко відзначили обмеження цього аналізу та попередніх досліджень, але дійшли висновку про підтримку «розважливого» призначення індометацину в якості токолітичного засобу. Аналіз народжень 2006 року припустив, що антенатально вживаний індометацин, ймовірніше, асоціюється зі спонтанною перфорацією кишечника, ніж з некротизуючим ентероколітом у недоношених та маловагових новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Продемонстровано трансфер індометацину до грудного молока у 17 жінок в невеликій кількості. Співвідношення молоко:плазма становило 0,37. Якщо немовля отримує 150 мл/кг молока на добу при 100% абсорбції, то з ним дозу препарату, яка становить  0,07-0,98% (в середньому 0,18%) від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає індометацин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ібупрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.