ВАКЦИНА ПРОТИ ПАПІЛОМАВІРУСУ ЛЮДИНИ, РЕКОМБІНАНТНА

Група/призначення:

Вакцина. Віруси папіломи людини (ВПЛ) типів 16 і 18 відповідають за приблизно 70% випадків раку шийки матки в світі. ВПЛ типів 6 і 11 несуть основну відповідальність за розвиток гострих кондилом (генітальних бородавок).

Покази: профілактика раку шийки матки, передракових епітеліальних дисплазій, гострих кондилом. Дівчата та жінки віком 9-26 років.

Альтернативні назви / синоніми:

Церварикс (бівалентна, адсорбована, рекомбінантна, містить суміш вірусоподібних частин поверхневих рекомбінантних білків ВПЛ типів 16 та 18); гардасил (ад’ювантна неінфекційна рекомбінантна квадривалентна вакцина, виготовлена з вірусоподібних частин високого ступеня очистки, яка містить основний білок (L1) капсиду, характерний для ВПЛ типів 6, 11, 16 и 18). 

Діюча речовина:

Церварикс: 20 мкг вірусу папіломи людини тип 16L1 протеїн; 20 мкг вірусу папіломи тип 18L1 протеїн; гардасил: рекомбінантні антигени: L1 білок вірусу папіломи людини (тип 6 (20 мкг), тип 11 (40 мкг), тип 16 (40 мкг), тип 18 (20 мкг).

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісна.

Рекомендації при лактації:

Бівалентна вакцина: відсутня інформація про використання у людини, ймовірно сумісна; квадривалентна вакцина: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження одного виду експериментальних тварин не продемонстрували репродуктивної токсичності та порушень розвитку при дозах, які значно перевищують рекомендовані для людини. Досвід використання у людини підтримує дані про відсутність ембріофетальної токсичності при вакцинуванні в період запліднення. Крім того, вакцина є неінфекційною і не містить консервантів. З 2010 року CDC рекомендує уникати щеплення при вагітності. В США про вакцинацію вагітної рекомендовано повідомляти тератологічну інформаційну службу OTIS (Organization of Teratology Information Specialists).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вакцини гардасил та церварикс не призводили до несприятливих ефектів у вагітних щурів при проведенні преклінічних досліджень, про що інформує інструкція до препарату та наступні публікації. В цих дослідженнях самки щурів отримували дозу, яка в 200-300 разів перевищувала рекомендовану для людини (з розрахунку на вагу тіла).

Інформація щодо впливу на плід:

ВПЛ-інфекція.

Повідомляється про вертикальну трансмісію ВПЛ від матері до новонародженого в пологах. Рівень трансмісії коливається від 5,3% до 77%. Також досліджували можливу трансплацентарну трансмісію.  ВПЛ виявляли в плаценті та пуповинній крові. Здається, що для новонароджених ризик інфекції ротоглотки є вищим  за інфекцію статевих органів. Жінки з латентною ВПЛ- інфекцією мають нижчий ризик трансмісії вірусу до дитини.

Дискутується можлива асоціація між ВПЛ та частотою спонтанних абортів, передчасних пологів, передчасним розривом плодових оболонок. Популяційне угорське спостереження випадок-контроль щодо вроджених аномалій (Population-Based Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) припустило асоціацію між візуально діагностованою гострою кондиломою у вагітних та зростанням в 3,6 разів частоти передчасних пологів. Одне дослідження припустило можливий зв’язок між прееклампсією у 314 жінок з ВПЛ при порівнянні їх з 628 жінками контрольної групи. Менше дослідження в Кореї не виявило асоціації з прееклампсією. Інформація про вроджені вади розвитку, характерні для ВПЛ-інфекції відсутня.

Бівалентна вакцина (церварикс).

Об’єднаний аналіз 2 рандомізованих сліпих досліджень з використанням цервариксу повідомив про відсутність підвищеного ризику самовільного переривання вагітності.

Інші дослідження також не виявили зростання ризику самовільних абортів при вакцинації у жінок, які завагітніли в період вакцинації або невдовзі після неї.

Проводилось клінічне дослідження, яке включало інформацію про 7276 вагітностей у 3696 жінок, які отримали вакцину та 3580 жінок, які отримали вакцину від гепатиту А або плацебо.  Результати вагітностей щодо спонтанних та штучних абортів, порушень у немовлят (крім вроджених вад), передчасних пологів в обох групах збігалися. Також не виявлено різниці в частоті вроджених вад розвитку, мертвонароджень, позаматкових вагітностей. Субаналіз розглянув 761 жінку (396 основна група та 365 контрольна), в якої остання менструація наступила за 30 днів до або через 45 днів після вакцинації. Результати в 2 групах були подібними, тільки в основній частіше зустрічались спонтанні викидні (13,6% проти 9,6%). Проте невідомо, чи це пов’язано з вакциною.

Дослідження 2010 року перевіряло можливу асоціацію ВПЛ-вакцини з самовільними викиднями. Порівнювали жінок, які отримали 3 дози вакцини (N=13075) з контрольною групою жінок, які отримали вакцину проти гепатиту А ( N=13055). Рівень самовільних викиднів в обох групах складав 11,5% та 10,2% відповідно. При додатковому описовому аналізі вагітностей, які наступили через 3 місяці після вакцинації рівень самовільних викиднів складав 14,7% та 9,1%. Автори дійшли висновку про відсутність асоціації між вакциною та самовільними абортами.

Квадривалентна вакцина (гардасил).

Клінічне дослідження гардасилу охопило 3620 вагітних, приблизно одна половина з яких отримувала препарат, а інша – плацебо.  Не було виявлено значної різниці між 2 групами вагітних. В групі гардасилу зареєстровано 18 народжених живими без вроджених вад.

Третій щорічний звіт Реєстру вагітностей виробника гардасилу (реєстр створено у 2006 році, Merсk Pregnancy Registry) за період від червня 2006 до травня 2009 років включав 1636 вагітностей з проспективним спостереженням, з яких 396 стали недоступними для подальшого аналізу, а 132 жінки ще були вагітними. Наводяться наступні результати 1108 вагітностей: 968 народжені живими, 64 спонтанні аборти, 65 штучні аборти, 10 завмерлих вагітностей, 2 позаматкові вагітності.   Зареєстровано 21 велику вроджену ваду розвитку та 26 малих, також 1 випадок ранньої неонатальної смерті немовляти від передчасних пологів із внутрішньоутробною затримкою розвитку (у матері антифосфоліпідний синдром, вона гомозигота за мутацією гену метилентетрагідрофолатредуктази). Поширеність вроджених вад розвитку у новонароджених склала 2,4 випадки на 100 тисяч народжених живими. Вроджені вади включали в тому числі гастрошиз, гіпоспадію, трисомію 21, шизенцефалію, стеноз легеневої артерії, синдром prune belly, аненцефалію з гіпоплазією серця, артрогрипоз з дисплазією кульшового суглобу та клишоногістю, розщілину губи/піднебіння, полідактилію. Серед ретроспективно повідомлених результатів 261 вагітності виявили 12 великих вроджених вад. Частота вроджених вад та відсутність повторюваних випадків не припускає зростання ризику вроджених вад, асоційованого з впливом препарату. Хоча реєстр закритий, виробник продовжить моніторити повідомлення про вагітності з вакцинуванням гардасилом.

Повідомляється про рандомізоване дослідження квадривалентної вакцини. Воно включало 1796 вакцинованих вагітних та 1824 вагітних, які отримали плацебо. Не виявлено суттєвої різниці між групами вагітних. Зареєстровано 40 немовлят з вродженими вадами в групі вакцинованих жінок та 30 – в групі плацебо без статистично суттєвої різниці. Це були вроджені вади, які найчастіше зустрічаються в загальній популяції, зв’язку з вакцинацією не було виявлено.

У 2012 році проведено рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження для оцінки імуногенності та ефективності гардасилу. Воно включало 3819 жінок з 38 міжнародних досліджень. 44 пари мати-дитина, які отримали вакцину або плацебо спостерігались на Філіппінах та в Таїланді. Для кожного типу ВПЛ (6, 11, 16, 18) були виявлені антитіла в пуповинній крові, що високо позитивно корелювало з материнськими титрами. Автори припустили, що антитіла, індуковані квадривалентною ВПЛ-вакциною проникають через плаценту і можуть бути корисними для немовлят.

Американська колегія акушерів та гінекологів рекомендує уникати ВПЛ-вакцинацію при вагітності. Якщо жінка завагітніла до отримання всіх 3 доз вакцини, то слід припинити вакцинацію до закінчення вагітності і тоді продовжити. З 2010 року CDC  також рекомендує уникати вакцинацію при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

ВПЛ-вакцина містить інактивований вірус, тому вона не протипоказана при лактації.

В клінічних дослідженнях прийняло участь 995 жінок в період лактації, з них 500 отримали квадривалентну вакцину, а 495 – плацебо. Всього 17 (3,4%) та 9 (1,8%) немовлят з групи вакцинованих та тих, хто отримали плацебо, відповідно, мали серйозні небажані наслідки, в основному респіраторні інфекції, які не вважалися пов’язаними з вакцинацією.

Американська колегія акушерів та гінекологів вважає вакцину сумісною з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Деякі статті повідомляють про асоціацію між ВПЛ-інфекцією у чоловіків та неплідністю невідомого ґенезу.  При цьому ВПЛ в спермі коливався від 10 до 35,7%, а цей же показник в загальній популяції складає 2-31%.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.10.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2015 р